治疗剂及其结合物制造技术

本公开提供了通式(X)的一类结合物、一类TLR9激动剂衍生物(诸如，式(I)、(XX)以及(XXI))、STING激动剂的某些非对映异构体、一类STING激动剂衍生物(诸如，式(XXVIV))、一类具有通式(II)的杂环化合物、一类具有通式(III)的杂环化合物，如本文所限定的。式(X)中的A1、A2、T、Z1、Z2、Z3、b1和b2在本文中限定。结合物提供基于作为结合物的一部分的治疗剂的性质的独特性质。还提供了化合物的合成方法和用途。[A2‑

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗剂及其结合物
[0001]相关申请的引用
[0002]本申请要求于2020年3月6日提交的美国临时申请号62/986,223和于2020年8月7日提交的美国临时申请号63/062,503的优先权权益，由此其公开内容出于所有目的通过引用以其全文结合在此。
[0003]序列表
[0004]本申请经由EFS
‑
Web电子提交，并且包括以txt格式电子提交的序列表。该txt文件包括于2021年3月2日创建的名为“CSPL_011_02WO_SeqList_ST25.txt”且大小为约1.87千字节的序列表。该txt文件中包含的序列表是说明书的一部分并且通过引用以其全文结合在此。

技术介绍

[0005]癌症研究人员长期以来已经认识到，恶性肿瘤的表型异质性和渐进性进化使靶向单一分子途径的任何药剂可以有效治疗晚期癌症的机会最小化。的确，不仅给定的癌细胞通常会扰乱另外的正常生长和抗凋亡机制以避免死亡，它还采用机制来避免免疫系统消除并且协调肿瘤微环境(TME)的变化以确保其存活(Nature.2017；541:321
‑
30)。尽管最近在癌症的免疫治疗方面取得了突破性进展，但是对于那些肿瘤对当前和新出现的治疗标准没有反应的患者，仍然需要提高疗效的联合疗法。
[0006]免疫系统的激活是有效持久抗肿瘤反应的关键组成部分。病原体相关分子模式(PAMP)作为免疫疗法已经受到广泛关注，因为它们具有已知的机制并且可以引起Th1免疫应答。PAMP由宿主细胞上的模式识别受体(PRR)所感测的一种或多种结构组成，并且可以激活通过一个或多个信号通路介导的免疫应答。PRR的三个常见类别是Toll样受体(TLR)、核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)样受体(NLR)和干扰素基因的刺激物(STING)。
[0007]STING激动剂
[0008]通过模式识别受体(PRR)检测病原体相关分子模式(PAMP)或危险相关分子模式(DAMP)触发先天免疫，导致I型和III型IFN、促炎细胞因子和趋化因子的产生。
[0009]STING(干扰素基因的刺激物)是内质网(ER)膜信号蛋白，它涉及对胞质核酸(包括自衍生的和外源衍生的双链DNA和细菌环状二核苷酸)的先天免疫应答。
[0010]STING被由cGAS响应于胞质双链DNA产生的环状二核苷酸(诸如，2
’3’‑
cGAMP)激活。STING激活诱导其从内质网重新定位到高尔基体。在此过程中，STING募集使STING磷酸化的TBK1，从而产生IRF3募集和由TBK1磷酸化的平台。STING还活化NF
‑
κB。磷酸化的IRF3和NF
‑
κB随后易位到细胞核中以诱导I型IFN和炎性基因表达。在DC中，STING激活另外诱导共刺激分子的表达，从而导致细胞成熟和适应性免疫的启动。
[0011]最近的出版物表明，较低剂量的STING激动剂对于产生全身性肿瘤特异性T细胞应答和持久的抗肿瘤免疫是最佳的，将STING激动剂的低免疫原性给药方案与其他免疫疗法组合以实现良好功效可能是有益的。
[0012]TLR激动剂
[0013]Toll样受体(TLR)包括一系列高度保守的种系编码模式识别受体，这些受体检测由多种感染性微生物表达的病原体相关分子模式(PAMP)。TLR触发先天免疫系统并增强对由病原体和肿瘤表达的抗原的适应性免疫的能力是成熟的。在哺乳动物中已经鉴定了至少13种不同的TLR，其中TLR 7、TLR 8和TLR 9在核酸基序的识别和在内体区室内的表达方面是相似的。
[0014]研究显示，TLR7主要由浆细胞样树突状细胞(pDC)表达，TLR8由单核细胞、单核细胞衍生的(m)DC、巨噬细胞和朗格汉斯细胞表达，并且TLR9由DC、B细胞、单核细胞和肥大细胞表达。设计合成的激动剂类似物(诸如，咪喹莫特(R837)、瑞喹莫德(R848)和洛索瑞滨)以刺激TLR7，通常也触发TLR8，并且由mDC和/或pDC诱导IL
‑
12和TNFα的分泌。许多TLR7/8激动剂还增强共刺激分子的表达和DC的迁移，由此促进Th1免疫应答的诱导。表达CpG基序(诸如，PF
‑
3512676、SD
‑
101、CMP
‑
001、MGN
‑
1703、IMO
‑
2125)的合成的寡核苷酸触发TLR9并且引发Th1主导的免疫应答，其特征为促炎细胞因子(包括IL
‑
12、IFNα和TNFα)的产生和共刺激(CD80和CD86)以及MHC I和II类分子的上调。靶向TLR7、8和9的TLR激动剂的抗肿瘤活性通常通过将它们全身或瘤内递送至肿瘤来探索。越来越多的证据表明，通过组合使用TLR激动剂可以改善它们的功效。
[0015]STING、TLR9和TLR7/8激动剂的共递送
[0016]PAMP(诸如，STING、TLR9和TLR7/8激动剂)位于细胞膜上或胞质溶胶中并且需要细胞内递送。这些胞质PRR主要协调Th1偏向性体液免疫和细胞免疫。它们的活性可以通过组合两个或更多的PAMP进一步增强，特别是那些激活多种免疫信号通路的PAMP。诱导更广泛和更具保护性的细胞因子应答的方法是共递PAMPS以同时激活PRR(Mol.Pharmaceutics 2018，15，11，4933
‑
4946)。
[0017]已经实验显示，当与在单独的MP中递送的相同剂量的PAMP相比时，在相同微粒(MP)中递送PAMP在体外和体内均诱导优异的应答。对于这种观察的一个可能的解释是共封装的激动剂总是将它们对应的PRR接合在同一细胞中(顺式接合)，从而允许PRR串扰和增强的免疫激活。相反，当在单独的颗粒中递送PAMP时，这两种颗粒类型都需要在细胞内递送以便发生PRR串扰(反式接合)。这种发生的可能性取决于颗粒的位置和细胞的吞噬能力，从而导致更可变的应答。这种受体的顺式与反式接合在先天免疫的背景下进行的研究较少，但是对于最佳的生物应答可能是重要的，因为PRR串扰在先天免疫中起了一种中心作用并且允许一种致病特异性的免疫应答的产生(Int.Rev.Immunol.2014，33(6)，443
‑
53)。此外，已经显示，共封装的PAMP的组合具有比单独封装的PAMP的递送更强的佐剂(Nature 2011，470(7335)，543
‑
7，Sci.Rep.2017，7(1)，2530)。这些工作强烈支持共同接合多个PRR能够生成有效的体液应答和细胞应答。
[0018]尽管许多形式的免疫疗法对肿瘤有效，但是许多药物的药代动力学参数均受到不利影响，从而限制了其有效性。经由代谢或排泄从生理区室快速清除此类药物会导致寿命短并减少对靶标的暴露。许多治疗性激动剂是有吸引力的免疫调节剂；然而，由于药物代谢动力学(PK)差、耐受性差以及可能由于频繁的剂量给予而加重的多效活性，它本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(X)的结合物：[A2‑
Z2‑
T
‑
Z3]
b2
‑
A1‑
[Z1‑
T
‑
Z2‑
A2]
b1
(X)或者其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物、区域异构体、两种或更多种区域异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：b1是0或1的整数；b2是0或1的整数；其中，b1+b2是1或2；每个T独立地是三唑官能团；Z1、Z2和Z3各自独立地是间隔基团；并且A1和A2各自独立地是治疗剂或治疗剂的活性部分或可分解成治疗剂的化合物；其中，所述治疗剂或所述可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个原子或化学基团独立地被共价键替代以与所述间隔基团连接。2.根据权利要求1所述的结合物，其中，所述结合物具有式(X
‑
A)的结构：其中：Ar1和Ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；X1、X2、X3和X4各自独立地是间隔基团；R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者R1和R2或者R3和R4与它们所附接的原子一起能够连接在一起形成取代或未取代的3
‑
8元环，所述取代或未取代的3
‑
8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；并且Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地是O、NH或S。3.根据权利要求1或2所述的结合物，其中，所述结合物具有式(X
‑
B)的结构：其中：a1和a2各自独立地是0至4的整数；R
e1
和R
e2
每次出现时各自独立地是硝基、氰基、卤素、取代或未取代的酰胺、取代或未取
代的砜、取代或未取代的磺酰胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；X1和X2各自独立地是：
其中，R是甲基或每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点；**表示连接至羰基或硫羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基或硫羰基；X3和X4各自独立地是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；*；其中，L1独立地是键、
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至A1的附接点，并且**表示连接至氨基的附接点；并且R1、R2、R3和R4各自独立地是氢或C1‑
C6烷基；或者R1和R2或者R3和R4与它们所连接的原子一起能够连接在一起以形成3
‑
6元环，该3
‑
6元环能够任选地包含一个或多个O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2。4.根据权利要求1至3中任一项所述的结合物，其中，所述结合物具有式(X
‑
C)的结构：
其中：a1和a2各自独立地是0至2的整数；R
e1
和R
e2
各自独立地是硝基、氰基、卤素、
‑
OMe、
‑
NHMe、
‑
NHAc、
‑
NHSO2Me或
‑
OCF3；并且R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、Me或Et。5.根据权利要求1至4中任一项所述的结合物，其中，所述结合物具有式(X
‑
D)的结构：其中：X1和X2各自独立地是：地是：其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点；**表示连接至羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；并且X3和X4各自独立地是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*或其中，
L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至A1的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点。6.根据权利要求1所述的结合物，其中，所述结合物具有式(X
‑
E)的结构：其中：Ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；X1、X2和X3各自独立地是间隔基团；R1和R2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者R1和R2与它们所附接的原子一起能够连接在一起以形成3
‑
8元环，该3
‑
8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；并且Y1和Y2各自独立地是O、NH或S。7.根据权利要求6所述的结合物，其中，所述结合物具有式(X
‑
F)的结构：其中：a1是0至4的整数；每个R
e1
独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的砜、取代或未取代的磺酰胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基；X1是：
其中，R是甲基或每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点；**表示连接至羰基或硫羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基或硫羰基；X2和X3各自独立地是
‑
X4‑
NH
‑
CO
‑
X5‑
，其中，X4是**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；
其中，L1独立地是键、
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至A1的附接点；**表示连接至氨基的附接点；X5是：是：其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示
两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；并且R1和R2各自独立地是氢或C1‑
C6烷基；或者R1和R2与它们所附接的原子一起可以连接在一起以形成3
‑
6元环，该3
‑
6元环可以任选地包含一个或多个O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2。8.根据权利要求6或7所述的结合物，其中，所述结合物具有式(X
‑
G)的结构：其中：a1是0至2的整数；R
e1
各自独立地是硝基、氰基、卤素、
‑
OMe、
‑
NHMe、
‑
NHAc、
‑
NHSO2Me或
‑
OCF3；并且R1和R2各自独立地是氢、Me或Et。9.根据权利要求6至8中任一项所述的结合物，其中，所述结合物具有式(X
‑
H)的结构：其中：X1是：
其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；X2和X3各自独立地是
‑
X4‑
NH
‑
CO
‑
X5‑
，其中，X4是**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；*；*；其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至A1的附接点；**表示连接至氨基的附接点；并且X5是：其中，*表示连接至T的附接点，**表示连接至羰基的附接点。10.根据权利要求1至9中任一项所述的结合物，其中，A1和A2各自独立地是STING激动剂、TLR9激动剂或TLR7/8激动剂或其衍生物。11.根据权利要求1至10中任一项所述的结合物，其中，A1是TLR9激动剂。12.根据权利要求10或11所述的结合物，其中，所述TLR9激动剂是CpG ODN(寡脱氧核苷酸)。13.根据权利要求10至12所述的结合物，其中，A2是STING激动剂。14.根据权利要求13所述的结合物，其中，所述STING激动剂是环核苷酸(CDN)。15.根据权利要求10至12所述的结合物，其中，A2是TLR7/8激动剂或其衍生物。16.根据权利要求15所述的结合物，其中，所述TLR7/8激动剂是R848或其衍生物。17.根据权利要求1所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XXIV)的结构：
其中：Ar1和Ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；X1、X2和X3各自独立地是间隔基团部分；R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者R1和R2或R3和R4与它们所附接的原子一起能够连接在一起以形成3
‑
8元环，该3
‑
8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地是O、NH或S；b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至A；CpG是TLR9激动剂寡脱氧核苷酸；并且A是STING激动剂。18.根据权利要求1所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XXV)的结构：所述结合物具有式(XXV)的结构：其中：Ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；X2是
‑
X3‑
NH
‑
CO
‑
X4‑
；X1、X3和X4各自独立地是间隔基团部分；R1和R2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者R1和R2与它们所附接的原子一起能够连接在一起以形成3
‑
8元环，该3
‑
8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至A；CpG是TLR9激动剂寡脱氧核苷酸；并且A是STING激动剂。19.根据权利要求1所述的结合物，其中，所述结合物具有式(X
‑
1)的结构：[A2‑
Z2‑
T
‑
Z3]
b2
‑
CpG
‑
[Z1‑
T
‑
Z2‑
A2]
b1
(X
‑
1)其中：
CpG是TLR9激动剂寡脱氧核苷酸；A2是STING激动剂；Z1和Z3各自独立地选自由以下组成的组：其中，*表示连接至T的附接点并且**表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O或5
’‑
O的附接点；Z2选自由以下组成的组：其中，*表示连接至T的附接点并且***表示连接至所述STING激动剂的附接点；Ar1和Ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；X1、X2、X3和X4各自独立地是间隔基团；R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者R1和R2或者R3和R4与它们所附接的原子一起可以连接在一起形成取代或未取代的3
‑
8元环，所述取代或未取代的3
‑
8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；并且Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自独立地是O或S。20.根据权利要求19所述的结合物，其中，Z1‑
T
‑
Z2和/或Z2‑
T
‑
Z3选自由以下组成的组：选自由以下组成的组：以及
其中，**表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O或5
’‑
O的附接点并且***表示连接至所述STING激动剂的附接点；其中：a1和a2各自独立地是0至4的整数；并且R
e1
和R
e2
每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的砜、取代或未取代的磺酰胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。21.根据权利要求17、18、19或20所述的结合物，其中，X1、X2和X4选自由以下组成的组：
以及其中，X
11
独立地选自由以下组成的组：
‑
O
‑
、
‑
NC(O)R
C
‑
、
‑
NR
C
‑
、
‑
S
‑
、SO2‑
以及CR
D
R
E
；X
12
独立地是O、NR
C
或S；R
C
是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；并且R
D
和R
E
各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；其中，*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基或硫羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个可以连接至T或羰基或硫羰基。22.根据权利要求17、18、19或20所述的结合物，其中，X1、X2和X4独立地选自由以下组成的组：
以及其中，AA1‑
[AA2]
m
包括选自以下的基团：Gly、Lys、Val
‑
Ala、Val
‑
Lys、Val
‑
Cit、Ala
‑
Lys、Phe
‑
Lys、Phe
‑
Cit、Leu
‑
Cit、Ile
‑
Cit、Trp
‑
Cit、Phe
‑
Arg、Phe
‑
Leu、Ala
‑
Phe、Met
‑
Lys、Asn
‑
Lys、Ile
‑
Pro、Ile
‑
Val、Asp
‑
Val、His
‑
Val、Met
‑
(D)Lys、Asn
‑
(D)Lys、Val
‑
(D)Asp、NorVal
‑
(D)Asp、Ala
‑
(D)Asp、Me3Lys
‑
Pro、苯基Gly
‑
(D)Lys、Pro
‑
(D)Lys、Met
‑
Cit
‑
Val、Gly
‑
Cit
‑
Val、Phe
‑
Phe
‑
Lys、(D)Phe
‑
Phe
‑
Lys、(D)Ala
‑
Phe
‑
Lys、Gly
‑
Phe
‑
Lys、Glu
‑
Val
‑
Cit、Ser
‑
Val
‑
Cit、Gly
‑
Phe
‑
Leu
‑
Gly以及Ala
‑
Leu
‑
Ala
‑
Leu。23.根据权利要求22所述的结合物，其中，X1、X2和X4独立地选自由以下组成的组：独立地选自由以下组成的组：
以及其中，R是甲基或24.根据权利要求17、18或19至23中任一项所述的结合物，其中，X1、X2和X4各自独立地是：
25.根据权利要求24所述的结合物，其中，X1、X2和X4各自独立地是：
26.根据权利要求17、18或19至25中任一项所述的结合物，其中，X3独立地是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；*；其中，L1独立地是键、
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O或5
’‑
O的附接点；**表示连接至氨基的附接点。27.根据权利要求26所述的结合物，其中，X3独立地是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；
其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O或5
’‑
O的附接点；**表示连接至氨基的附接点。28.根据权利要求17、18或19至27中任一项所述的结合物，其中，X1选自由以下组成的组：组：以及其中，AA1‑
[AA2]
m
包括选自以下的基团：Gly、Lys、Val
‑
Ala、Val
‑
Lys、Val
‑
Cit、Ala
‑
Lys、Phe
‑
Lys、Phe
‑
Cit、Leu
‑
Cit、Ile
‑
Cit、Trp
‑
Cit、Phe
‑
Arg、Phe
‑
Leu、Ala
‑
Phe、Met
‑
Lys、Asn
‑
Lys、Ile
‑
Pro、Ile
‑
Val、Asp
‑
Val、His
‑
Val、Met
‑
(D)Lys、Asn
‑
(D)Lys、Val
‑
(D)Asp、NorVal
‑
(D)Asp、Ala
‑
(D)Asp、Me3Lys
‑
Pro、苯基Gly
‑
(D)Lys、Pro
‑
(D)Lys、Met
‑
Cit
‑
Val、Gly
‑
Cit
‑
Val、Phe
‑
Phe
‑
Lys、(D)Phe
‑
Phe
‑
Lys、(D)Ala
‑
Phe
‑
Lys、Gly
‑
Phe
‑
Lys、Glu
‑
Val
‑
Cit、Ser
‑
Val
‑
Cit、Gly
‑
Phe
‑
Leu
‑
Gly以及Ala
‑
Leu
‑
Ala
‑
Leu；*表示连接至所选择的T的附接点，并且**表示连接至Ar1或Ar的附接点。29.根据权利要求28所述的结合物，其中，X1选自由以下组成的组：选自由以下组成的组：以及其中，R是甲基或*表示连接至所选择的T的附接点，并且**表示连接至Ar1或Ar的附接点。30.根据权利要求17、18或19至29中任一项所述的结合物，其中，R1、R2、R3和R4是氢；和/或Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7各自是O。31.根据权利要求17、18或19至30中任一项所述的结合物，其中，X3是
32.根据权利要求17、18或19至31中任一项所述的结合物，其中，X1是是是和/或X2是和/或X4是33.根据权利要求1
‑
16或19至32中任一项所述的结合物，其中，a)b1是1，并且b2是0；或者b)b1是1，并且b2是1；或者c)b2是1，并且b1是0。34.根据权利要求10至33中任一项所述的结合物，其中，所述STING激动剂是ADU
‑
S100、
MK
‑
1454、BMS
‑
986301、GSK3745417、E7766、SB11285，
35.根据权利要求1或19
‑
32所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XI)的结构：其中：b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至CDN；CDN是作为STING激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至所述环状二核苷酸STING激动剂的硫醇基。36.根据权利要求35所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XI
‑
A)的结构：其中：X1和X2各自独立地是：
其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；X3是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；*；其中，L1独立地是键、
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O或5
’‑
O的附接点；**表示连接至氨基的附接点；R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、Me或Et；a1和a2各自独立地是0至2的整数；R
e1
和R
e2
各自独立地选自硝基、氰基、卤素、
‑
OMe和
‑
OCF3。37.根据权利要求36所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XI
‑
B)的结构：其中：X1是其中，*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；
X2是其中，*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；X3是并且其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的3
’‑
O末端核苷酸的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点。38.根据权利要求1、17或19至32中任一项所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XXVI)的结构：其中：CDN是作为STING激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至所述环状二核苷酸STING激动剂的硫醇基。39.根据权利要求38所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XXVI
‑
A)的结构：其中：
X1是是其中，AA1‑
[AA2]
m
包括选自以下的基团：Gly、Lys、Val
‑
Ala、Val
‑
Lys、Val
‑
Cit、Ala
‑
Lys、Phe
‑
Lys、Phe
‑
Cit、Leu
‑
Cit、Ile
‑
Cit、Trp
‑
Cit、Phe
‑
Arg、Phe
‑
Leu、Ala
‑
Phe、Met
‑
Lys、Asn
‑
Lys、Ile
‑
Pro、Ile
‑
Val、Asp
‑
Val、His
‑
Val、Met
‑
(D)Lys、Asn
‑
(D)Lys、Val
‑
(D)Asp、NorVal
‑
(D)Asp、Ala
‑
(D)Asp、Me3Lys
‑
Pro、苯基Gly
‑
(D)Lys、Pro
‑
(D)Lys、Met
‑
Cit
‑
Val、Gly
‑
Cit
‑
Val、Phe
‑
Phe
‑
Lys、(D)Phe
‑
Phe
‑
Lys、(D)Ala
‑
Phe
‑
Lys、Gly
‑
Phe
‑
Lys、Glu
‑
Val
‑
Cit、Ser
‑
Val
‑
Cit、Gly
‑
Phe
‑
Leu
‑
Gly以及Ala
‑
Leu
‑
Ala
‑
Leu；*表示连接至所选择的T的附接点，**表示连接至苯基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示能够连接至T或苯基的附接点；X2是
其中，氧能够任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；X3是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；*；其中，L1独立地是键、
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
、*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O或5
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、Me或Et；a1和a2各自独立地是0至2的整数；并且R
e1
和R
e2
各自独立地是硝基、氰基、卤素、
‑
OMe或
‑
OCF3。40.根据权利要求39所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XXVI
‑
B)的结构：其中：X1是：
其中，R是甲基或*表示连接至所选择的T的附接点，并且**表示连接至苯基的附接点；X2是其中，*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；并且X3是其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
，*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O的附接点；**表示连接至氨基的附接点。41.根据权利要求40所述的结合物，其中，X1是：其中，*表示连接至所选择的T的附接点，并且**表示连接至苯基的附接点。42.根据权利要求1或19至32中任一项所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XII)的结构：
其中：b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至CDN；CDN是作为STING激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至所述环状二核苷酸STING激动剂的硫醇基。43.根据权利要求42所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XII
‑
A)的结构：其中：X1是：
其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点；**表示连接至羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；X2是
‑
X3‑
NH
‑
CO
‑
X4‑
，其中，X3是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；
替代；*表示连接至T的附接点；**表示连接至羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；R1和R2各自独立地是氢、Me或Et；a是0至2的整数；并且R
e1
和R
e2
各自独立地是硝基、氰基、卤素、
‑
OMe、
‑
NHMe、
‑
NHAc、
‑
NHSO2Me或
‑
OCF3。44.根据权利要求43所述的结合物，其中，所述结合物具有根据式(XII
‑
B)的结构：其中：X1是其中，*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；X2是
‑
X3‑
NH
‑
CO
‑
X4‑
，其中，X3是是其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或者X3是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的5
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且X4是：其中，*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点。45.根据权利要求1、18或19至32中任一项所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XXVII)的结构：
其中：CDN是作为STING激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至所述环状二核苷酸STING激动剂的硫醇基。46.根据权利要求45所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XXVII
‑
A)的结构：其中：X1是：
其中，AA1‑
[AA2]
m
包括选自以下的基团：Gly、Lys、Val
‑
Ala、Val
‑
Lys、Val
‑
Cit、Ala
‑
Lys、Phe
‑
Lys、Phe
‑
Cit、Leu
‑
Cit、Ile
‑
Cit、Trp
‑
Cit、Phe
‑
Arg、Phe
‑
Leu、Ala
‑
Phe、Met
‑
Lys、Asn
‑
Lys、Ile
‑
Pro、Ile
‑
Val、Asp
‑
Val、His
‑
Val、Met
‑
(D)Lys、Asn
‑
(D)Lys、Val
‑
(D)Asp、NorVal
‑
(D)Asp、Ala
‑
(D)Asp、Me3Lys
‑
Pro、苯基Gly
‑
(D)Lys、Pro
‑
(D)Lys、Met
‑
Cit
‑
Val、Gly
‑
Cit
‑
Val、Phe
‑
Phe
‑
Lys、(D)Phe
‑
Phe
‑
Lys、(D)Ala
‑
Phe
‑
Lys、Gly
‑
Phe
‑
Lys、Glu
‑
Val
‑
Cit、Ser
‑
Val
‑
Cit、Gly
‑
Phe
‑
Leu
‑
Gly以及Ala
‑
Leu
‑
Ala
‑
Leu；*表示连接至所选择的T的附接点，**表示连接至苯基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示能够连接至T或苯基的附接点；X2是
‑
X3‑
NH
‑
CO
‑
X4‑
，其中，X3是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；*；其中，L1独立地是键、
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O或5
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；
X4是：其中，氧能够任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点；并且**表示连接至羰基的附接点；R1和R2各自独立地是氢、Me或Et；a是0至2的整数；并且R
e1
和R
e2
各自独立地是硝基、氰基、卤素、
‑
OMe、
‑
NHMe、
‑
NHAc、
‑
NHSO2Me或
‑
OCF3。47.根据权利要求46所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XXVII
‑
B)的结构：其中：X1是：是：其中，R是甲基或*表示连接至T的附接点，**表示连接至苯基的附接点；X2是
‑
X3‑
NH
‑
CO
‑
X4‑
，其中，X3是：或者
其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或者X3是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；或者其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的5
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且X4是：其中，*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点。48.根据权利要求47所述的结合物，其中，X1是：其中，*表示连接至T的附接点，**表示连接至苯基的附接点。49.根据权利要求1、2、19至32所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XIII)的结构：其中：CDN是作为STING激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至所述环状二核苷酸STING激动剂的硫醇基。50.根据权利要求49所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XIII
‑
A)的结构：其中：X1和X2各自独立地是：
其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点；**表示连接至羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；X3和X4各自独立地是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；*；其中，L1独立地是键、
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O或5
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、Me或Et；a1和a2各自独立地是0至2的整数；R
e1
和R
e2
各自独立地是硝基、氰基、卤素、
‑
OMe或
‑
OCF3。51.根据权利要求50所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XIII
‑
B)的结构：B)的结构：其中：X1是：其中，*表示连接至T的
附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；X2是其中，*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；X4是**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的5
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且X3是其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O的附接点；**表示连接至氨基的附接点。52.根据权利要求1、6、19至32所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XIV)的结构：其中：CDN是作为STING激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至所述环状二核苷酸STING激动剂的硫醇基。53.根据权利要求52所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XIV
‑
A)的结构：其中：X1是：
其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点；**表示连接至羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；X2和X3各自独立地是
‑
X4‑
NH
‑
CO
‑
X5‑
，其中，X4是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；
其中，L1独立地是键、
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O或5
’‑
O的附接点；**表示连接至氨基的附接点；X5是：是：其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点；**表示连接至羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；R1和R2各自独立地是氢、Me或Et；a是0至2的整数；R
e
各自独立地是硝基、氰基、卤素、
‑
OMe、
‑
NHMe、
‑
NHAc、
‑
NHSO2Me或
‑
OCF3。54.根据权利要求53所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XIV
‑
B)的结构：
其中：X1是：其中，*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；X2和X3各自独立地是
‑
X4‑
NH
‑
CO
‑
X5‑
，其中，a)X4是**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的5
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；或者b)X4是其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O的附接点；**表示连接至氨基的附接点；X5是其中，*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点。55.根据权利要求17至54中任一项所述的结合物，其中，CpG包括下式：5
’
X1X2CGX3X
4 3
’
其中，X1、X2、X3和X4是任何核苷酸，并且CpG在末端核苷酸的5
’‑
O或/和3
’‑
O处与间隔基团连接。56.根据权利要求55所述的结合物，其中，CpG是5
’‑
GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG
‑3’
(CMP
‑
001)；在末端核苷酸的5
’‑
O或/和3
’‑
O处连接。57.根据权利要求17至54中任一项所述的结合物，其中，CpG包括下式：5
’
N1X1CGX2N
2 3
’
其中，至少一个核苷酸分离连续的多个CpG；X1是腺嘌呤、鸟嘌呤或胸腺嘧啶；X2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；N是任何核苷酸，并且N1+N2是约0至26个碱基且条件是N1和N2不包含CCGG四聚体或多于一个CCG或CGG三聚体；CpG核酸序列长度为约8至30个碱基长度；并且CpG在末端核苷酸的5
’‑
O或/和3
’‑
O处与间隔基团连接。58.根据权利要求57所述的结合物，其中，CpG是硫代磷酸酯连接的5
’‑
T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T
‑3’
(PF
‑
3512676)；在末端核苷酸的5
’‑
O或/和3
’‑
O处连接。
59.根据权利要求17至54中任一项所述的结合物，其中，CpG包括下式：a)5
’‑
N
x
(TCG(N
q
))
y
N
w
(X1X2CGX2’
X1’
(CG)
p
)
z
其中，N是核苷酸，x＝0，y＝1，w＝0，p＝0或1，q＝0、1或2，且z＝1
‑
20，X1和X1’
是自互补核苷酸，X2和X2’
为自互补核苷酸，并且其中，(TCG(N
q
))
y
序列的5
’
T位于核苷酸序列的5
’
末端；并且b)长度为至少8个碱基的回文序列，其中，所述回文序列包含(X1X2CGX2’
X1’
(CG)
p
)
z
序列的第一个(X1X2CGX2’
X1’
)，其中，核苷酸长度是至少15个碱基；并且CpG在末端核苷酸的5
’‑
O或/和3
’‑
O处与间隔基团连接。60.根据权利要求59所述的结合物，其中，CpG是硫代磷酸酯连接的5
’‑
T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T
‑3’
(SD
‑
101)；在末端核苷酸的5
’‑
O或/和3
’‑
O处连接。61.根据权利要求17至54中任一项所述的结合物，其中，CpG包含至少两个通过它们的3
’
末端连接在一起的寡核苷酸、核苷酸间键或通过非核苷酸接头功能化的核碱基或糖基；其中，至少一个所述寡核苷酸是免疫刺激性寡核苷酸，所述免疫刺激性寡核苷酸具有可接近的5
’
末端并且包含选自由以下组成的组的免疫刺激性二核苷酸：CG、C
#
G、CG
#
和C
#
G
#
；其中，C是胞苷或2
’‑
脱氧胞苷，C
#
是2
’‑
脱氧胸苷、阿糖胞苷、2
’‑
脱氧
‑2’‑
取代的阿糖胞苷、2
’‑
O
‑
取代的阿糖胞苷、2
’‑
脱氧
‑5‑
羟基胞苷、2
’‑
脱氧
‑
N4
‑
烷基
‑
胞苷、2
’‑
脱氧
‑4‑
硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，G是鸟苷或2
’‑
脱氧鸟苷，G
#
是2
’‑
脱氧
‑7‑
脱氮鸟苷、2
’‑
脱氧
‑6‑
硫代鸟苷、阿糖鸟苷、2
’‑
脱氧
‑2’‑
取代的阿糖鸟苷、2
’‑
O
‑
取代的阿糖鸟苷或其他非天然嘌呤核苷；p是选自由以下组成的组的核苷间键：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；并且CpG在末端核苷酸的一个或两个5
’‑
O处或/和核苷酸间键处与间隔基团连接。62.根据权利要求61所述的结合物，其中，CpG是硫代磷酸酯连接的5
’‑
T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*
‑
X
‑
*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*
‑5’
，其中，X是甘油接头并且G1是2
’‑
脱氧
‑7‑
脱氮鸟苷(IMO
‑
2125)；在末端核苷酸的一个或两个5
’‑
O处或/和甘油处连接。63.根据权利要求1所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XV)的结构：其中：Ar1和Ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；X1和X2各自独立地是间隔基团部分；
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者R1和R2或者R3和R4与它们所附接的原子能够连接在一起以形成3
‑
8元环，该3
‑
8元环可以包含一个或两个杂原子；b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至CDN；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6各自独立地是O或S；CDN是作为STING激动剂的环状二核苷酸；并且接头共价键合至所述环状二核苷酸STING激动剂的硫醇基。64.根据权利要求63所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XV
‑
A)的结构：其中：X1和X2各自独立地是：
其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点；**表示连接至羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、Me或Et；a1和a2各自独立地是0至2的整数；并且R
e1
和R
e2
各自独立地选自硝基、氰基、卤素、
‑
OMe和
‑
OCF3。65.根据权利要求64所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XV
‑
B)的结构：其中：X1是其中，*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；并且X2是其中，*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点。66.根据权利要求17、18、35至48或63至65中任一项所述的结合物，其中，b是1。67.根据权利要求17、18、35至48或63至65中任一项所述的结合物，其中，b是2。68.根据权利要求35至65中任一项所述的结合物，其中，所述环状二核苷酸选自由以下组成的组：
以及其中，*表示所述环状二核苷酸的S原子与所述接头连接；其中：当b是1时，所述环状二核苷酸的一个S
*
连接至接头并且另一个S*连接至氢；并且当b是2时，所述环状二核苷酸的两个S*都连接至接头。69.根据权利要求68所述的结合物，其中，所述结合物选自由以下组成的组：
以及
其中，CpG是硫代磷酸酯连接的5
’‑
T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T
‑3’
(SD
‑
101)；硫代磷酸酯连接的5
’‑
T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*
‑
X
‑
*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*
‑5’
，其中，X是甘油接头并且G1是2
’‑
脱氧
‑7‑
脱氮鸟苷(IMO
‑
2125)；或5
’‑
GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG
‑3’
(CMP
‑
001)或硫代磷酸酯连接的5
’‑
T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T
‑3’
(PF
‑
3512676)，在末端核苷酸的3
’‑
O或5
’‑
O处连接。70.根据权利要求69所述的结合物，其中，其中，CpG是硫代磷酸酯连接的5
’‑
T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T
‑3’
(SD
‑
101)，在末端核苷酸的3
’‑
O或5
’‑
O处连接。71.根据权利要求49至62或66所述的结合物，其中，所述环状二核苷酸选自由以下组成的组：
以及其中，*表示所述环状二核苷酸的S原子与所述接头连接。72.根据权利要求71所述的结合物，其中，所述结合物具有以下结构：
其中，CpG是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，所述寡脱氧核苷酸具有5
’‑
T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T
‑3’
(SD
‑
101)的序列，在末端核苷酸的3
’‑
O处连接；或者所述结合物具有以下结构：
其中，CpG是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5
’‑
T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T
‑3’
(SD
‑
101)的序列，且在末端核苷酸的5
’‑
O处连接。73.根据权利要求1所述的结合物，其中，所述结合物是式(XVI
‑
1)的结合物：其中，Z1和X1各自独立地是间隔基团部分；Ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；R1和R2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者R1和R2与它们所附接的原子一起能够连接在一起以形成3
‑
8元环，该3
‑
8元环可以包含一个或两个杂原子；Y2是O、NH或S；Y1、Y3和Y4各自独立地是O或S；并且
CpG是TLR9激动剂寡脱氧核苷酸。74.根据权利要求73所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XVI)的结构：其中：Ar1和Ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；X2和X3各自独立地是间隔基团部分；R3和R4各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者R3和R4与它们所附接的原子一起能够连接在一起以形成3
‑
8元环，该3
‑
8元环可以包含一个或两个杂原子；并且Y5、Y6、Y7和Y8各自独立地是O或S。75.根据权利要求74所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XVI
‑
A)的结构：其中：X1和X2各自独立地是：
其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点；**表示连接至羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；X3是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；
其中，L1独立地是键、
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O或5
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、Me或Et；a1和a2各自独立地是0至2的整数；并且R
e1
和R
e2
各自独立地是硝基、氰基、卤素、
‑
OMe或
‑
OCF3。76.根据权利要求75所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XVI
‑
B)的结构：其中：X1是其中，*表示连接至T的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；X2是其中，*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；并且X3是其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点。77.根据权利要求73所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XVII)的结构：
其中：Ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；X1和X2各自独立地是间隔基团部分；R1和R2各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基或者取代的芳基；或者R1和R2与它们所附接的原子一起能够连接在一起以形成3
‑
8元环，该3
‑
8元环可以包含一个或两个杂原子；Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是O或S；T是三唑官能团；并且CpG是TLR9激动剂寡脱氧核苷酸。78.根据权利要求77所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XVII
‑
A)的结构：其中：X1是：
其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点；**表示连接至羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；X2是
‑
X3‑
NH
‑
CO
‑
X4‑
，其中，X3是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；*；其中，L1独立地是键、
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O或5
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；X4是：
其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点；**表示连接至羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个可以连接至T或羰基；R1和R2各自独立地是氢、Me或Et；a是0至2的整数；并且R
e
各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、
‑
OMe、
‑
NHMe、
‑
NHAc、
‑
NHSO2Me以及
‑
OCF3。79.根据权利要求78所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XVII
‑
B)的结构：其中：X1是其中，*表示连接至T的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；X2是
‑
X3‑
NH
‑
CO
‑
X4‑
，其中，X3是其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且X4是其中，*表示连接至T的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基。80.根据权利要求76所述的结合物，其中，所述结合物具有以下结构：
或者其中，CpG是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5
’‑
T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T
‑3’
(SD
‑
101)的序列，在末端核苷酸的3
’‑
O处连接。81.根据权利要求79所述的结合物，其中，所述结合物具有以下结构：
其中，CpG是硫代磷酸酯连接的寡脱氧核苷酸，具有5
’‑
T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T
‑3’
(SD
‑
101)的序列，在末端核苷酸的3
’‑
O处连接。82.根据权利要求1所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XVIII)的结构：其中：Ar1和Ar2各自独立地是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；X1、X2、X3和X4各自独立地是间隔基团部分；R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者
R1和R2与它们所附接的原子一起能够连接在一起以形成3
‑
8元环，该3
‑
8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；或者R3和R4与它们所附接的原子一起能够连接在一起以形成3
‑
8元环，该3
‑
8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；Y2和Y6各自独立地是O、NH或S；Y1、Y3、Y4、Y5、Y7和Y8各自独立地是O或S；并且CpG是TLR9激动剂寡脱氧核苷酸。83.根据权利要求82所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XVIII
‑
A)的结构：其中：X1和X2各自独立地是：
其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点；**表示连接至羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；X3和X4各自独立地是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；*；其中，L1独立地是键、
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O或5
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、Me或Et；a1和a2各自独立地是0至2的整数；并且R
e1
和R
e2
各自独立地是硝基、氰基、卤素、
‑
OMe或
‑
OCF3。84.根据权利要求83所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XVIII
‑
B)的结构：
其中：X1是其中，*表示连接至T的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；X2是其中，*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点；X4是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的5
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且X3是其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点。85.根据权利要求1所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XIX)的结构：其中：Ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；X1、X2和X3各自独立地是间隔基团部分；R1和R2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者
R1和R2与它们所附接的原子一起能够连接在一起以形成3
‑
8元环，该3
‑
8元环可以包含一个或两个杂原子；Y2是O、NH或S；Y1、Y3和Y4各自独立地是O或S；并且CpG是TLR9激动剂寡脱氧核苷酸。86.根据权利要求85所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XIX
‑
A)的结构：其中：X1是：
其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点；**表示连接至羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；X2和X3各自独立地是
‑
X4‑
NH
‑
CO
‑
X5‑
，其中，X4是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；*；其中，L1独立地是键、
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O或5
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；X5是：
其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至T的附接点；**表示连接至羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；R1和R2各自独立地是氢、Me或Et；a是0至2的整数；并且R
e
各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、
‑
OMe、
‑
NHMe、
‑
NHAc、
‑
NHSO2Me以及
‑
OCF3。87.根据权利要求86所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XIX
‑
B)的结构：其中：X1是：其中，*表示连接至T的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基；X2和X3各自独立地是
‑
X4‑
NH
‑
CO
‑
X5‑
，其中，X4是：**
‑
C3‑
C
12
亚烷基
‑
L1‑
*；其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的5
’‑
O的附接点；并且**表
示连接至氨基的附接点；或者其中，L1独立地是
‑
OP(O)(OH)
‑
或
‑
OP(S)(OH)
‑
；*表示连接至CpG的末端核苷酸的3
’‑
O的附接点；并且**表示连接至氨基的附接点；并且X5是其中，*表示连接至T的附接点，并且**表示连接至羰基的附接点。88.根据权利要求73至87中任一项所述的结合物，其中，CpG包括下式：5
’
X1X2CGX3X
43’
其中，X1、X2、X3和X4是任何核苷酸，并且CpG在末端核苷酸的5
’‑
O或/和3
’‑
O处与间隔基团连接。89.根据权利要求88所述的结合物，其中，CpG是5
’‑
GGGGGGGGGGGACGATCGTCGGGGGGGGGG
‑3’
(CMP
‑
001)；在末端核苷酸的5
’‑
O或/和3
’‑
O处连接。90.根据权利要求73至87中任一项所述的结合物，其中，CpG包括下式：5
’
N1X1CGX2N
2 3
’
其中，至少一个核苷酸分离连续的多个CpG；X1是腺嘌呤、鸟嘌呤或胸腺嘧啶；X2是胞嘧啶或胸腺嘧啶；N是任何核苷酸，并且N1+N2是约0至26个碱基且条件是N1和N2不包含CCGG四聚体或多于一个CCG或CGG三聚体；核酸序列长度为约8至30个碱基长度；并且CpG在末端核苷酸的5
’‑
O或/和3
’‑
O位置处与间隔基团连接。91.根据权利要求90所述的结合物，其中，CpG是硫代磷酸酯连接的5
’‑
T*C*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T*T*T*G*T*C*G*T*T
‑3’
(PF
‑
3512676)；在末端核苷酸的5
’‑
O或/和3
’‑
O处连接。92.根据权利要求73至87中任一项所述的结合物，其中，CpG包括下式：a)5
’‑
N
x
(TCG(N
q
))
y
N
w
(X1X2CGX2’
X1’
(CG)
p
)
z
其中，N是核苷酸，x＝0，y＝1，w＝0，p＝0或1，q＝0、1或2，且z＝1
‑
20，X1和X1’
是自互补核苷酸，X2和X2’
为自互补核苷酸，并且其中，(TCG(N
q
))
y
序列的5
’
T位于核苷酸序列的5
’
末端；以及b)长度为至少8个碱基的回文序列，其中，所述回文序列包含(X1X2CGX2’
X1’
(CG)
p
)
z
序列的第一个(X1X2CGX2’
X1’
)，其中，多核苷酸长度是至少15个碱基；并且CpG在末端核苷酸的5
’‑
O或/和3
’‑
O位置处与间隔基团连接。93.根据权利要求92所述的结合物，其中，CpG是硫代磷酸酯连接的5
’‑
T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*C*G*T*T*C*G*A*A*T
‑3’
(SD
‑
101)；在末端核苷酸的5
’‑
O或/和3
’‑
O位置处连接。94.根据权利要求73至87中任一项所述的结合物，其中，CpG包含至少两个通过它们的3
’
端连接在一起的寡核苷酸、核苷酸间键或通过非核苷酸接头功能化的核碱基或糖基；其中，至少一个所述寡核苷酸是免疫刺激性寡核苷酸，所述免疫刺激性寡核苷酸具有
可接近的5
’
末端并且包含选自由以下组成的组的免疫刺激性二核苷酸：CG、C
#
G、CG
#
和C
#
G
#
；其中，C是胞苷或2
’‑
脱氧胞苷，C
#
是2
’‑
脱氧胸苷、阿糖胞苷、2
’‑
脱氧
‑2’‑
取代的阿糖胞苷、2
’‑
O
‑
取代的阿糖胞苷、2
’‑
脱氧
‑5‑
羟基胞苷、2
’‑
脱氧
‑
N4
‑
烷基
‑
胞苷、2
’‑
脱氧
‑4‑
硫代尿苷或其他非天然嘧啶核苷，G是鸟苷或2
’‑
脱氧鸟苷，G
#
是2
’‑
脱氧
‑7‑
脱氮鸟苷、2
’‑
脱氧
‑6‑
硫代鸟苷、阿糖鸟苷、2
’‑
脱氧
‑2’‑
取代的阿糖鸟苷、2
’‑
O
‑
取代的阿糖鸟苷或其他非天然嘌呤核苷；p是选自由以下组成的组的核苷间键：磷酸二酯、硫代磷酸酯和二硫代磷酸酯；并且CpG在末端核苷酸的一个或两个5
’‑
O处或/和核苷酸间键处与间隔基团连接。95.根据权利要求94所述的结合物，其中，CpG是硫代磷酸酯连接的5
’‑
T*C*G1*A*A*C*G1*T*T*C*G1*
‑
X
‑
*G1*C*T*T*G1*C*A*A*G1*C*T*
‑5’
，其中，X是甘油接头并且G1是2
’‑
脱氧
‑7‑
脱氮鸟苷(IMO
‑
2125)；在末端核苷酸的一个或两个5
’‑
O处或/和甘油处与间隔基团连接。96.根据权利要求1所述的结合物，其中，所述结合物具有式(XXVIII)的结构：其中：X1和X2各自独立地是：其中，*表示连接至T的附接点，**表示连接至羰基的附接点，并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至T或羰基。97.根据权利要求96所述的结合物，其中，所述结合物具有以下结构：或者
98.根据权利要求1至97中任一项所述的结合物，其中，三唑官能团选自由以下组成的组：组：以及99.根据权利要求98所述的结合物，其中，三唑官能团是100.一种STING激动剂，由以下表示：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。101.一种包括可释放接头部分共价地附接至治疗剂的化合物，其中，所述化合物具有式(III)的结构：[接头]
b
‑
A；(III)或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变体；其中，A是治疗剂或治疗剂的活性部分；或可分解成治疗剂的化合物；b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至A；并且每个接头独立地具有根据式(III
‑
L)的结构：
其中：Ar是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；X是间隔基团部分；R1和R2各自独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或者取代或未取代的芳基；或者R1和R2与它们所附接的原子一起能够连接在一起以形成3
‑
8元环，该3
‑
8元环可以任选地包含一个或两个杂原子；Y1是O或S；Y2是O、NH或S；FG1是能够通过点击化学反应的官能团；并且表示连接至A的键；其中，每种治疗剂或可分解成治疗剂的化合物中的一个或多个原子独立地被共价键取代以连接至接头，或化学基团来连接治疗剂或化合物至接头。102.根据权利要求101所述的化合物，其中，所述化合物具有式(III
‑
A)的结构：其中：每个X独立地是：
其中，R是甲基或其中，每个氧独立地并且任选地被NH、NMe、NAc、S或SO2替代；*表示连接至所选择的FG1的附接点；**表示连接至羰基或硫羰基的附接点；并且没有*或**的间隔基团表示两个附接点中的每一个能够连接至FG1或羰基或硫羰基；R1和R2各自独立地是氢或C1‑
C6烷基；或者R1和R2能够与它们所连接的原子连接在一起形成3
‑
6元环，该3
‑
6元环可以任选地包含O、NMe、NAc、NSO2Me、S或SO2中的一种或多种；a是0至4的整数；b是1或2的整数；其中，当b＝2时，两个基团都直接键合至A；并且每个R
e
独立地是硝基、氰基、卤素、取代或未取代的酰胺、取代或未取代的砜、取代或未
取代的磺酰胺、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者杂芳基或者取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。103.根据权利要求102所述的化合物，其中，所述化合物具有式(III
‑
B)的结构：其中：R1和R2各自独立地是氢、Me或Et；a是0至2的整数；并且R
e
各自独立地选自由以下组成的组：硝基、氰基、卤素、
‑
OMe、
‑
NHMe、
‑
NHAc、
‑
NHSO2Me以及
‑
OCF3。104.根据权利要求103所述的化合物，其中，所述化合物具有式(III
‑
C)的结构：其中：每个X独立地是：每个X独立地是：其中，每个氧独立地并且任选地被NH、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李安蓉，李慧，李先锋，杨俊保，宋运涛，
申请(专利权)人：北京轩义医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：