氨基吡喃氘代衍生物及其组合物和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种氨基吡喃氘代衍生物及其组合物和应用，具体说涉及通式(I)所示氨基吡喃衍生物或其可用药用的盐或其立体异构体及含有该衍生物或其可用药用的盐或其立体异构体的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV(DPP‑IV)抑制剂的用途。

Deuterium derivatives of aminopyran and their compositions and Applications

【技术实现步骤摘要】
氨基吡喃氘代衍生物及其组合物和应用
本专利技术涉及一种氨基吡喃氘代衍生物及其组合物和应用，具体说涉及通式(I)所示氨基吡喃衍生物或其可用药用的盐或其立体异构体及含有该衍生物或其可用药用的盐或其立体异构体的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的用途。
技术介绍
糖尿病是一个世界范围内的重大医疗问题。糖尿病通常被分为I型糖尿病(或胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)和II型糖尿病(或非胰岛依赖型糖尿病，NIDDM)。最常见的糖尿病类型是II型糖尿病，在世界范围内，II型糖尿病约占所有糖尿病的90％。由于现代不健康的生活方式，如锻炼减少和高热量饮食等原因，II型糖尿病的发病率呈逐渐增加的趋势。巨大的市场潜力吸引了大量的制药公司和研究中心开发新的抗糖尿病靶点和药物。胰升糖素样肽1(GLP-1)可通过多个途径参与机体血糖稳态调节、改善胰岛功能、延缓甚至逆转II型糖尿病病程的进展。但内源性GLP-1在分泌释放入血后快速被二肽基肽酶IV(DPP-IV)裂解而失去活性。DPP-IV抑制剂可选择性抑制DPP-IV的酶活性，阻止GLP-1裂解失活，提高活性GLP-1的血浆水平，增强其生理作用，降低II型糖尿病患者的HbA1、空腹血糖和餐后血糖水平。二肽基肽酶-IV(DipeptidylPeptidase,DPP-IV,EC3.4.14.5)是一个丝氨酸蛋白酶，从含有L-脯氨酸和L-丙氨酸的多肽N端倒数第二位水解N端二肽。通过增强肠促胰岛素活性发挥作用，属于非胰岛素治疗药物。DPP-IV抑制剂无体重增加和水肿等不良反应。糖尿病(主要是Ⅱ型糖尿病)的发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，成为继心血管疾病和肿瘤之后，第3位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。糖尿病的治疗给家庭和社会带来了沉重的负担。因此，急需开发更多更新更好的DPP-IV抑制药物以满足广大患者临床用药的需要。PCT/CN2015/078923专利申请公开了氨基吡喃环衍生物的DPP-IV抑制剂用于治疗糖尿病不认为此专利中具体描述是本专利技术的一部分。
技术实现思路
本专利技术的目的是设计一类新型DPP-IV抑制剂，具体而言具有通式(I)所示的化合物，经研究表明，此类结构的化合物具有良好的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制活性和选择性，具有用于治疗或缓解II型糖尿病及类似疾病的前景。本专利技术涉及一种通式(I)所示化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：其中：RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG或RH各自独立的选自H或氘，Ar选自取代或未取代的苯基，当被取代时，苯基任选进一步被1-5个R1取代；R1独立地选自氘、卤素、氰基、羟基；V选自以下基团之一：R2a和R2b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基或C1-8烷基；R3a、R3a`、R3b`和R3b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基或C1-8烷基；R4选自-(CH2)m-S(＝O)n-R5，所述的CH2任选进一步被1至2个氘取代；R5选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10杂芳基或3至15杂环基，所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选进一步被1至20个氘取代；m选自0、1或2；n选自1或2；条件是，所述通式(I)化合物的结构中至少含有一个氘。本专利技术的一种方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG或RH各自独立的选自H或氘，优选RA、RB、RC或RD中至少一个选自氘；Ar选自取代或未取代的苯基，优选2,5-二氟苯基或2,4,5-三氟苯基，当被取代时，苯基任选进一步被1、2、3、4或5个R1取代，R1独立地选自氘、卤素、氰基、羟基，优选F、Cl、Br或I；V选自如下结构之一：优选R2a和R2b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基，优选H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、甲基、乙基或异丙基；R3a、R3a`、R3b`和R3b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基或C1-8烷基，优选H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、甲基、乙基或异丙基；R4选自-(CH2)m-S(＝O)n-R5，所述的CH2任选进一步被1至2个氘取代；R5选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10杂芳基或3至15杂环基，优选C1-8烷基或C3-15环烷基；进一步优选C1-2烷基或C3-6环烷基；再优选甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基，所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基任选进一步被1至20个氘取代；m选自0、1或2，优选0；n选自1或2，优选2；条件是，所述通式(I)化合物的结构中至少含有一个氘。本专利技术的一种方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG或RH各自独立的选自H或氘，RA、RB、RC或RD中至少一个选自氘；Ar选自取代或未取代的苯基，优选2,5-二氟苯基或2,4,5-三氟苯基，当被取代时，苯基任选进一步被1、2、3、4或5个R1取代；R1独立地选自氘、卤素、氰基、羟基，优选F、Cl、Br或I；V选自优选R2a为H或氘；R3a、R3a`、R3b`和R3b各自独立选自H或氘；R5选自C1-8烷基或C3-15环烷基；优选C1-2烷基或C3-6环烷基；进一步优选甲基、乙基、环丙基、环丁基或环戊基；m选自0；n选自2；条件是，所述通式(I)化合物的结构中至少含有一个氘。本专利技术的一种方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中该化合物选自通式(II)所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：其中：RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG或RH各自独立的选自H或氘，优选RA、RB、RC或RD中至少一个选自氘；Ar选自取代或未取代的苯基，优选2,5-二氟苯基或2,4,5-三氟苯基，当被取代时，苯基任选进一步被1-5个R1取代；R1独立地选自氘、卤素、氰基、羟基,优选F、Cl、Br或I；V选自以下基团之一：优选R2a和R2b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、甲基、乙基或异丙基；R3a、R3a`、R3b`和R3b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基或C1-8烷基，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、甲基、乙基或异丙基；R4选自-S(＝O)2-R5；R5选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10杂芳基或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
20181203 CN 20181146442711.一种通式(I)所示化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：



其中：RA、RB、RC、RD、RE、RF、RG或RH各自独立的选自H或氘；
Ar选自取代或未取代的苯基，当被取代时，苯基任选进一步被1-5个R1取代，R1独立地选自氘、卤素、氰基、羟基；
V选自以下基团之一：



R2a和R2b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基；
R3a、R3a`、R3b`和R3b各自独立选自H、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基；
R4选自-(CH2)m-S(＝O)n-R5，所述的CH2任选进一步被1至2个氘取代；
R5选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10杂芳基或3至15杂环基，所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基任选进一步被1至20个氘取代；
m选自0、1或2；
n选自1或2；
条件是，所述通式(I)化合物的结构中至少含有一个氘。


2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中
RA、RB、RC或RD中至少一个选自氘；
V选自
R2a为H或氘；
R3a、R3a`、R3b`和R3b各自独立选自H或氘；
R5选自C1-8烷基或C3-15环烷基；
m选自0；
n选自2。


3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中
R5选自C1-2烷基或C3-6环烷基。


4.根据权利要求3所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，王健民，黄正刚，李瑶，严庞科，郑伟，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51