茶多酚在作为免疫检查点抑制剂及制备用于抗肿瘤的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了茶多酚在作为免疫检查点抑制剂及制备用于抗肿瘤的药物中的应用，涉及生物医药技术领域，本发明专利技术根据大量实验验证茶多酚可作为免疫检查点抑制剂，通过茶多酚可以显著抑制免疫细胞及肿瘤细胞免疫检查点相关信号通路，降低免疫细胞免疫检查点受体及肿瘤细胞免疫检查点配体的表达，从而既可以提高免疫细胞的抗肿瘤能力，又可以从肿瘤内部解除产生肿瘤免疫抑制的免疫检查点配体的表达，阻止肿瘤免疫逃逸的发生。因此可以利用茶多酚制备针对免疫检查点的抗肿瘤免疫药物或辅助药物进行肿瘤治疗与预防。此外，茶多酚的制备相对简单、经济，因此本发明专利技术不仅可以更有效的解除肿瘤微环境中的免疫抑制，同时可以以更低廉的价格实现对肿瘤的治疗。

Application of tea polyphenols as immunosuppressant and preparation of antitumor drugs

【技术实现步骤摘要】
茶多酚在作为免疫检查点抑制剂及制备用于抗肿瘤的药物中的应用
本专利技术涉及生物医药
，尤其是涉及一种茶多酚在作为免疫检查点抑制剂及制备用于抗肿瘤的药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤已成为人类面临的最大威胁之一。如何实现对肿瘤的有效治疗成为世界性的难题。经过多年的不断探索，肿瘤免疫治疗终于取得了重要的研究成果，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点阻断治疗对多种肿瘤具有良好的疗效。CD8+T细胞活化会上调抑制性受体PD-1以控制免疫的过度活化而引起的自身免疫性疾病；而在肿瘤微环境中，肿瘤细胞及多种炎性细胞通过高表达PD-1配体PD-L1或者PD-L2，使T细胞耗竭，进而抑制T细胞的抗肿瘤杀伤功能，使得肿瘤实现免疫逃逸。尽管PD-1/PD-L1抗体对多种肿瘤均有一定的效应，但整体的客观总反映率(ORR)通常低于30％；另外25％的使用PD-1/PD-L1抗体的病人会产生获得性抵抗机制，对肿瘤免疫治疗产生抗性，影响肿瘤治疗及治愈。目前对于获得性抵抗机制的产生还没有很好的解释，对于具有获得性抵抗机制的病人的肿瘤发展也无有效药物。并且，以PD-1抗体为代表的免疫检查点治疗药物制备复杂、价格昂贵，成本较高。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供茶多酚在作为免疫检查点抑制剂中的应用，以至少缓解现有技术中存在的技术问题之一。本专利技术的第二个目的在于提供茶多酚在制备用于抗肿瘤的药物中的应用，以至少缓解现有技术中存在的技术问题之一。r>本专利技术提供了茶多酚或其药学可接受的盐在作为免疫检查点抑制剂中的应用，所述免疫检查点包括程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)或程序性死亡配体2(PD-L2)中的一种或多种。本专利技术提供了一种茶多酚或其药学可接受的盐，用于治疗和/或预防肿瘤。本专利技术提供了一种药物组合物，用于治疗和/或预防肿瘤，药物组合物包括茶多酚或其药学可接受的盐和药学上可接受的辅料。本专利技术提供了一种用于抑制免疫检查点在受试者中表达的方法，包括向受试者施用茶多酚或其药学可接受的盐、或本公开的的组合物。在一种或多种实施方式中，免疫检查点包括PD-1、PD-L1或PD-L2中的一种或多种。本专利技术提供了一种抑制第一细胞表达PD-1和/或第二细胞表达PD-L1和/或PD-L2的方法，包括：使第一细胞和/或第二细胞与茶多酚或其药学可接受的盐进行接触。在一种或多种实施方式中，接触在体外进行。在一种或多种实施方式中，接触在体内进行。在一种或多种实施方式中，第一细胞为免疫细胞。在一种或多种实施方式中，第二细胞为癌细胞或炎性细胞。在一种或多种实施方式中，所述茶多酚包括儿茶素类、黄酮、黄酮醇类、花青素类、酚酸、缩酚酸类或聚合酚类中的一种或多种，优选为儿茶素类；优选地，所述儿茶素包括表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯或表儿茶素中的一种或多种；优选为表没食子儿茶素没食子酸酯；优选地，所述表没食子儿茶素没食子酸酯包括纳米类表没食子儿茶素没食子酸酯。进一步地，所述表没食子儿茶素没食子酸酯通过抑制STAT1通路实现对免疫检查点PD-1、PD-L1和/或PD-L2的表达抑制。另外，本专利技术还提供了上述的免疫检查点抑制剂在制备用于抗肿瘤的药物中的应用，所述免疫检查点抑制剂为茶多酚，所述免疫检查点包括PD-1、PD-L1或PD-L2中的一种或多种，所述茶多酚通过抑制免疫检查点的表达实现抗肿瘤。进一步地，所述肿瘤包括黑色素瘤、乳腺癌肿瘤、膀胱癌肿瘤、头颈癌肿瘤、肺癌肿瘤、结肠癌肿瘤、直肠癌肿瘤、胃癌肿瘤、前列腺癌肿瘤、肝癌肿瘤、胰腺癌肿瘤、卵巢癌肿瘤或淋巴瘤。进一步地，所述用于抗肿瘤的药物还包括药学上可接受的辅料。进一步地，所述用于抗肿瘤的药物的剂型包括口服制剂或注射制剂；优选地，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂；优选地，所述注射制剂包括注射液或粉针剂。进一步地，所述用于抗肿瘤的药物的有效给药剂量为注射2-6mg/kg/天，优选为2-5mg/kg/天，更优选为3-4mg/kg/天；或所述用于抗肿瘤的药物的有效给药剂量为口服5-40mg/kg/天，优选为10-35mg/kg/天，更优选为15-25mg/kg/天。进一步地，所述茶多酚包括儿茶素类、黄酮、黄酮醇类、花青素类、酚酸、缩酚酸类或聚合酚类中的一种或多种，优选为儿茶素类；优选地，所述儿茶素包括表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯或表儿茶素中的一种或多种；优选为表没食子儿茶素没食子酸酯；优选地，所述表没食子儿茶素没食子酸酯包括纳米类表没食子儿茶素没食子酸酯。本专利技术的专利技术人根据大量实验验证茶多酚可作为免疫检查点PD-1、PD-L1和PD-L2的抑制剂，茶多酚可显著抑制免疫细胞及肿瘤细胞免疫检查点相关信号通路的表达，降低免疫细胞及肿瘤细胞细胞表面的免疫检查点受体和配体的表达，从而既可以提高免疫细胞的抗肿瘤能力，又可以从肿瘤内部解除产生肿瘤免疫抑制的免疫检查点配体的表达，阻止肿瘤免疫逃逸的发生。因此可以利用茶多酚制备针对免疫检查点的抗肿瘤免疫药物，或者抗肿瘤免疫辅助药物进行肿瘤治疗或预防。此外，茶多酚的制备相对简单、经济，因此本专利技术不仅可以更有效的解除肿瘤微环境中的免疫抑制，同时可以以更低廉的价格实现对肿瘤的治疗。附图说明为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1A为本专利技术实施例1提供的使用10μMEGCG处理IFNγ刺激的1205Lu人黑色素瘤细胞24小时后，PD-L1的mRNA的qPCR检测结果图；图1B为本专利技术实施例1提供的使用10μMEGCG处理IFNγ刺激的A375人黑色素瘤细胞24小时后，PD-L1的mRNA的qPCR检测结果图；图1C为本专利技术实施例1提供的使用10μMEGCG处理IFNγ刺激的MCF7人乳腺癌细胞24小时后，PD-L1的mRNA的qPCR检测结果图；图1D为本专利技术实施例1提供的使用30μMEGCG处理IFNγ刺激的MDA-MB-231人乳腺癌细胞24小时后，PD-L1的mRNA的qPCR检测结果图；图2A为本专利技术实施例1提供的使用10μMEGCG处理IFNγ刺激的1205Lu人黑色素瘤细胞24小时后，PD-L2的mRNA的qPCR检测结果图；图2B为本专利技术实施例1提供的使用10μMEGCG处理IFNγ刺激的A375人黑色素瘤细胞24小时后，PD-L2的mRNA的qPCR检测结果图；图2C为本专利技术实施例1提供的使用10μMEGC本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.茶多酚或其药学可接受的盐在作为免疫检查点抑制剂中的应用，其特征在于，所述免疫检查点包括PD-1、PD-L1或PD-L2中的一种或多种。/n

【技术特征摘要】
20181203 CN 20181147806091.茶多酚或其药学可接受的盐在作为免疫检查点抑制剂中的应用，其特征在于，所述免疫检查点包括PD-1、PD-L1或PD-L2中的一种或多种。


2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述茶多酚包括儿茶素类、黄酮、黄酮醇类、花青素类、酚酸、缩酚酸类或聚合酚类中的一种或多种，优选为儿茶素类；
优选地，所述儿茶素包括表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯或表儿茶素中的一种或多种；优选为表没食子儿茶素没食子酸酯。


3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述表没食子儿茶素没食子酸酯包括纳米类表没食子儿茶素没食子酸酯。


4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述表没食子儿茶素没食子酸酯通过抑制STAT1通路实现对免疫检查点PD-1、PD-L1和/或PD-L2的表达抑制。


5.如权利要求1-4中任一项所述的免疫检查点抑制剂在制备用于抗肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为茶多酚或其药学可接受的盐，所述免疫检查点包括PD-1、PD-L1或PD-L2中的一种或多种，所述茶多酚通过抑制免疫检查点的表达实现抗肿瘤。


6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括黑色素瘤、乳腺癌肿瘤、膀胱癌肿瘤、头颈癌肿瘤、肺癌肿瘤、结肠癌肿瘤、直肠癌肿瘤、胃癌肿瘤、前列腺癌肿瘤、肝癌肿瘤、胰腺癌肿瘤、卵巢癌肿瘤或淋巴瘤。


7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述用于抗肿瘤的药物还包括药学上可接受的辅料。


8.根据权利要求5-7中任一项所述的应用，其特征在于，所述用于抗肿瘤的药物的剂型包括口服制剂或注射制剂；
优选地，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂；
优选地，所述注射制剂包括注射液或粉针剂。


9.根据权利要求5-8中任一项所述的应用，其特征在于，所述用于抗肿瘤的药物的有效给药剂量为注射2-6mg/kg/天，优选为2-5mg/kg/天，更优选为3-4mg/kg/天；或，
所述用于抗肿瘤的药物的有效给药剂量为口服5-40mg/kg/天，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李洋，
申请(专利权)人：深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44