钾离子通道开放剂的医药用途制造技术

本发明专利技术公开了一种钾离子通道开放剂在制备治疗和/或预防脑中风疾病的药物中的用途。本发明专利技术还公开了包含钾离子通道开放剂或其可药用盐的药物组合物。本发明专利技术的钾离子通道开放剂，经脑缺血小鼠实验证实，可以减小脑缺血小鼠的脑梗死面积，并能明显改善脑缺血小鼠的运动能力，有望成为临床脑中风疾病的治疗和预防药物，应用前景非常广阔。

Pharmaceutical use of potassium channel opener

【技术实现步骤摘要】
钾离子通道开放剂的医药用途
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种钾离子通道开放剂的医药新用途。
技术介绍
脑卒中(Stroke)又称脑中风，是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病。上个世纪70年代，世界卫生组织对脑卒中的定义为脑血管病变引起的神经功能的缺失(WorldHealthOrganisation，1978)。目前脑卒中是指供应脑组织的血流减少或血管破裂而导致的脑组织的供氧量降低，进而导致脑细胞、组织的死亡/脑梗死。其病因为各种诱发因素引起的脑内动脉狭窄、闭塞或破裂而造成的急性脑血液循环障碍，临床上表现为一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征。脑卒中作为世界三大高发病之一，有很高的致死率和致残率，严重威胁了人民的生命和健康生活质量。近年来，随着我国人口老龄化趋势的不断加剧，脑血管疾病的发病率和患病率逐年上升，据统计中国每年发生脑卒中病人达200万，发病率120-180/10万，致残率高达75％。目前脑卒中在中国的发病率正以每年近9％的速度上升，已成为位居第一的致死病因，而且超过一半患者遗留严重脑功能障碍，带来了巨大的经济负担和社会负担。根据病因，脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中。出血性脑卒中是因为供应脑组织氧和营养的血管破裂出血，限制了血流流向脑组织而导致，它包括脑内血肿和蛛网膜下腔出血。缺血性脑卒中是脑卒中最主要的形式，约占全部脑卒中的87％。缺血性脑卒中血流减少的原因包括血栓形成、栓塞和低灌注压等。血栓形成、栓塞导致的是局灶性或多发局灶性的病变，而低灌注压导致的是全脑的病变。在血管内膜损伤如动脉粥样硬化基础上的血栓形成和栓塞是导致颅内、外动脉狭窄/闭塞性的病变的主要因素。流行病学研究显示，在亚洲，颅内动脉狭窄/闭塞性的病变的比例约占缺血性脑卒中50％。脑卒中病人临床治疗的黄金法则：有效时间窗内(通常为起病6小时内)达到责任血管的再通是成功治疗的关键。静脉溶栓治疗的有效性和安全性虽然得到多项大型临床试验的证实，但存在选择性差、大血管闭塞再通率低等缺点。目前临床上对于缺血性中风的治疗选择框架包括五个治疗领域，即一级预防；再通和溶栓(包括抗血小板疗法、静脉溶栓、血管内血栓切除术)；神经保护；二级预防和神经修复。近年来人们开始探索血管内治疗联合标准静脉溶栓治疗，对改善急性颅内大血管闭塞引起缺血性卒中患者的临床治疗起到较为显著的效果。通过多模式CT或MRI等影像学检查，一旦明确存在大血管闭塞及缺血半暗带，应积极争取开展动脉溶栓、取栓等血管内治疗。但是，仍有接近一半的颅内大血管急性闭塞病人基于血流代偿不良等种种原因即使手术也不能明显改善，甚至愈后较差。最新研究表明，在脑组织可挽救的缺血性卒中患者中，在卒中发生后4.5-9小时内使用阿替普酶溶栓剂治疗，可以适当降低和减缓患者的神经功能缺损，但同时诱发的脑出血病例明显高于安慰剂组。因此，对于错过“有效治疗时间窗”以及大部分术后治愈效果不显著的患者，更需要我们从卒中的整体预防着手，控制各种危险因素，积极寻找发病机制，以及针对发病机制展开的药物靶向治疗，从根本和源头上探索和挖掘脑卒中的疾病防治策略。木犀草素(luteolin)是3’,4’,5,7-四羟基黄酮类化合物，其化学结构式如下，主要存在于菊花、络石藤、羊乳、透骨草、金银花等植物中,具有很高的生物活性。木犀草素具有较强的通透血脑屏障的能力，通过给实验大鼠灌胃、腹腔注射两种不同的方式测量木犀草素的药代动力学。研究结果显示：(1)灌胃药动学(30mg/kg)的特点是木犀草素的达峰时间(Tmax)为0.732h,说明木犀草素在大鼠体内吸收分布较快，显效快。(2)腹腔注射(20mg/kg)药动学的特点是木犀草素的达峰时间(Tmax)为0.5h,说明腹腔注射木犀草素在大鼠体内同样吸收分布较快，显效快。现研究发现木犀草素在临床上主要有抗肿瘤、免疫调节的作用。离子通道是细胞膜上的一类特殊亲水性蛋白质微孔道，它通过残基侧链选择性的与离子相互作用,发挥专一的通透屏障功能，钾离子通道是存在最广泛的一类离子通道,与多种生命活动密切相关。内向整流钾离子通道(Kir)是钾离子通道的主要类型之一，它由两次穿膜螺旋和夹于其间的H段构成，是四跨膜结构单孔道。
技术实现思路
本专利技术要解决目前缺乏有效安全的脑中风药物的技术问题，提供一种钾离子通道开放剂在制备治疗和/或预防脑中风疾病的药物中的用途。为了解决上述技术问题，本专利技术通过如下技术方案实现:在本专利技术的一个方面，提供了一种钾离子通道开放剂在制备治疗和/或预防脑中风疾病的药物中的用途。优选的，所述钾离子通道为Kir4.1钾离子通道。优选的，所述脑中风疾病为缺血性脑中风疾病。优选的，所述钾离子通道开放剂包括木犀草素或其衍生物。在本专利技术的一个具体实施例中，所述钾离子通道开放剂为木犀草素。在本专利技术的另一方面，还提供了一种用于治疗和/或预防脑中风疾病的药物组合物，所述组合物包含安全有效量的钾离子通道开放剂或其可药用盐、和药学上可接受的载体。上述可接受的载体是无毒的、能辅助施用并且对钾离子通道开放剂或其可药用盐的治疗效果无不利影响。此类载体可以是本领域的技术人员通常能得到的任何固体赋形剂、液体赋形剂、半固体赋形剂或者在气雾剂组合物中可以是气体赋形剂。本专利技术的钾离子通道开放剂(如木犀草素)或其可药用盐以治疗上的有效量施用，其施用方式可以是口服、头部施用(例如，透过皮肤的、鼻吸入的制剂)或肠胃外施用(例如，肌肉内、静脉内或皮下)。优选的施用方式是口服，它可根据疾病程度调节。本专利技术的钾离子通道开放剂(如木犀草素)或其可药用盐的实际施用量(即活性组分)依赖于许多因素，如待治疗疾病的严重性、治疗对象的年龄和相对健康程度、所使用的化合物的效能、施用途径和形式，以及其他因素。本专利技术药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。例如使该钾离子通道开放剂(如木犀草素)与一种或者多种载体混合，然后将其制成所需的剂型，如片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、缓释剂型、溶液、混悬液、配剂、气雾剂等等。在本专利技术的另一方面，还提供了上述药物组合物与至少一种溶栓剂联用在制备治疗脑中风疾病的药物中的用途。在本专利技术的另一方面，还提供了一种筛选治疗和/或预防脑中风疾病的候选药物的方法，包括以下步骤：检测待测化合物对Kir4.1钾离子通道的影响，选出对该钾离子通道有开放作用的待测化合物，作为初筛化合物；检测所述初筛化合物对脑中风疾病的治疗或缓解效果，选出具有疗效的化合物，作为候选药物。本专利技术的钾离子通道开放剂(如木犀草素)，经脑缺血小鼠实验证实，可以减小tMCAO(缺血性脑卒中疾病小鼠模型)小鼠的脑梗死面积，并能明显改善缺血性脑卒中后小鼠的运动能力，有望成为临床缺血性脑中风疾病的治疗和预防药物，应用前景非常广阔。附图说明下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。图1是本专利技术实施例1的NG2胶质细胞在脑缺血小鼠疾病模型中首先出现Kir4.1离子通道缺损的实验结果图；<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.钾离子通道开放剂在制备治疗和/或预防脑中风疾病的药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
1.钾离子通道开放剂在制备治疗和/或预防脑中风疾病的药物中的用途。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述钾离子通道为Kir4.1钾离子通道。


3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述脑中风疾病为缺血性脑中风疾病。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其特征在于，所述钾离子通道开放剂包括木犀草素或其衍生物。


5.一种用于治疗和/或预防脑中风疾病的药物组合物，所述组合物包含安全有效量的钾离子通道开放剂或其可药用盐、和药学上可接受的载体。


6.根据权利要求5所述的药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：童小萍，周步天，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，
类型：发明
国别省市：上海;31