基于抗CD47剂的卵巢癌疗法制造技术

本文提供了能够用于使用抗CD47抗体治疗卵巢癌的方法、药盒和组合物。所述抗CD47抗体能够单独使用或与一种或多种另外的剂如化学疗法组合使用。

Ovarian cancer therapy based on anti-CD47

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于抗CD47剂的卵巢癌疗法相关申请的交叉引用本申请要求2017年10月18日提交的美国临时申请号62/573,835的权益，所述临时申请特此出于所有目的以引用的方式整体并入。序列表本申请含有已经以电子方式以ASCII格式提交并且特此以引用的方式整体并入的序列表。所述ASCII副本创建于2018年9月26日，名称为41619WO_CRF_sequencelisting.txt并且大小为6,241字节。
技术介绍
全世界绝大多数癌症是实体瘤。在2016年，据估计，在美国将有超过1,600,000人被新诊断为患有恶性实体瘤(Siegel等人(2016),Cancerstatistics,2016.CA:ACancerJournalforClinicians,66:7–30)。对于实体瘤的当前护理标准包括手术切除、放射疗法、细胞毒性化学疗法以及分子靶向的小分子和单克隆抗体(mAb)。尽管有这些疗法，但大多数患有转移性癌症的患者仍将死于所述疾病和/或治疗并发症。由于预先存在或出现的耐药性，靶向癌症的小分子作为单一剂的功效有限，并且通常对正常细胞表现出毒性。治疗性抗体的开发已实质上影响了一些类型的癌症的治疗。常规地，这些重组蛋白特异性地结合癌细胞并阻断信号传导途径或标记它们以被免疫系统破坏。然而，仅针对少数癌症存在靶向抗体，即使是最有效的抗体也可能需要与常规化学疗法联合治疗，并且经常产生不完全的治疗应答。在许多患者中，疾病通过失去抗体靶标(当分子对于肿瘤细胞存活非必需时)或通过发展对肿瘤杀伤的耐药性而对抗体治疗产生耐药性。通常患者经历疾病复发。CD47已被鉴定为通过先天免疫系统介导癌细胞逃避吞噬作用的关键分子。CD47似乎是一种不可或缺的手段，癌细胞(包括癌症干细胞)克服它们的吞噬前信号“吃掉我”的内在表达。从正常细胞进展至癌细胞涉及触发程序性细胞死亡(PCD)和程序性细胞除去(PCR)的基因和/或基因表达的变化。癌症进展中的许多步骤都颠覆了PCD的多种机制，并且显性抗吞噬信号CD47的表达可代表重要的检查点。CD47的表达在来自大量不同人肿瘤类型的癌细胞的表面上增加，包括以下原发性恶性肿瘤：头颈部肿瘤、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、平滑肌肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经胶质瘤、淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。在鼠异种移植物研究中，已显示CD47阻断抗体通过实现吞噬作用和消除来自各种血液系统恶性肿瘤和若干实体瘤的癌症干细胞和癌细胞来抑制人癌症生长和转移。CD47充当SIRPα的配体，它在吞噬细胞包括巨噬细胞和树突细胞上表达。当SIRPα通过CD47结合活化时，它起始信号转导级联反应，从而抑制吞噬作用。以这种方式，CD47通过向吞噬细胞传递显性抑制信号而充当抗吞噬信号。已经证明阻断性抗CD47抗体能够吞噬消除癌症干细胞和癌细胞。在小鼠异种移植物中，CD47阻断抗体通过实现吞噬作用和消除来自各种血液系统恶性肿瘤和实体瘤中的癌细胞来抑制人异种移植物肿瘤的生长和转移。此外，CD47阻断抗体与已确立的癌细胞靶向抗体利妥昔单抗、曲妥珠单抗和西妥昔单抗协同作用，以增强一些肿瘤类型中的治疗功效。用于有效递送阻断CD47的抗体的方法具有临床意义，并且在本文中提供。
技术实现思路
本文公开了一种治疗患有上皮性卵巢癌的人受试者或减小所述人受试者的所述上皮性卵巢癌的大小的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗CD47剂。抗CD47剂可包括抗CD47抗体。所述上皮性卵巢癌可以是浆液性肿瘤、粘液性肿瘤、透明细胞肿瘤、子宫内膜样肿瘤、移行细胞肿瘤、布伦纳瘤、癌肉瘤肿瘤、混合性上皮肿瘤、交界性上皮肿瘤、未分化癌肿瘤、输卵管肿瘤或原发性腹膜肿瘤。在一些方面，所述上皮性卵巢癌是浆液性肿瘤。在一些方面，如通过组织学分析亚分型所确定，所述浆液性卵巢癌是低级别或高级别型。在一些方面，本文公开的方法还包括向所述人受试者施用至少一种另外的剂。本文还公开了一种治疗患有卵巢癌的人受试者或减小所述人受试者的所述上皮性卵巢癌的大小的方法，所述方法包括向所述人受试者施用抗CD47剂；并且向所述人受试者施用至少一种另外的剂。抗CD47剂可包括抗CD47抗体。所述另外的剂可包括以下中的至少一者：化学治疗剂、VEGF抑制剂、PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂、免疫肿瘤学剂和叶酸抑制剂。在一些方面，所述另外的剂是化学治疗剂。在一些方面，所述化学治疗剂是铂(顺铂/卡铂)。在一些方面，所述化学治疗剂是紫杉烷(紫杉醇或多西他赛)、吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇(纳米白蛋白结合型紫杉醇，)、六甲蜜胺卡培他滨环磷酰胺依托泊苷(VP-16)、吉西他滨异环磷酰胺伊立替康(CPT-11，)、脂质体阿霉素美法仑、培美曲塞托泊替康、长春瑞滨或曲贝替定在一些方面，所述另外的剂是VEGF抑制剂，任选地是贝伐单抗瑞戈非尼或阿柏西普在一些方面，所述另外的剂是PARP抑制剂，任选地所述PARP抑制剂是鲁卡帕尼尼拉帕尼奥拉帕尼他拉唑帕尼(BMN-673)或维利帕尼(ABT-888)。在一些方面，所述另外的剂是免疫检查点抑制剂，任选地其中所述另外的剂抑制CTLA4、PD1和PDL1中的至少一者。在一些方面，所述另外的剂是抑制叶酸代谢或靶向叶酸受体的叶酸抑制剂。在一些方面，同时或依序施用所述抗CD47抗体和所述另外的剂。在一些方面，所述抗CD47抗体包含IgG4Fc。在一些方面，所述抗CD47抗体与Hu5F9-G4竞争结合至CD47。在一些方面，所述抗CD47结合至与Hu5F9-G4相同的CD47表位。在一些方面，所述抗CD47抗体是Hu5F9-G4。在一些方面，所述抗体与药学上可接受的赋形剂一起配制在药物组合物中。在一些方面，所述人受试者为铂敏感型。在一些方面，所述人受试者是铂耐药型。在一些方面，静脉内施用所述抗CD47抗体。在一些方面，腹腔内施用所述抗CD47抗体。在一些方面，肿瘤内施用所述抗CD47抗体。在一些方面，与基线相比，施用降低所述受试者中的CA125水平，任选地其中约每月一次测量所述CA125水平。在一些方面，与基线相比，施用使所述受试者中的所述CA125水平降低至少30％-90％、40％-80％、50％-70％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。可用免疫测定法测量CA125。可使用Mongia等人,PerformancecharacteristicsofsevenautomatedCA125assays.AmJClinPathol.2006年6月；125(6):921-7中公开的一种或多种测定来测量CA125；所述文献出于所有目的以引用的方式并入本文。在一些方面，与基线相比，施用减小所述癌症或其转移的大小，任选地如通过成像所测量，任选地其中所述成像是CT/PET/CT或MRI，任选地包括最初从基线增加、但随后大小减小的疾病。在一些方面，与基线相比，施用降低C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有上皮性卵巢癌的人受试者或减小所述人受试者的所述上皮性卵巢癌的大小的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗CD47抗体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171018 US 62/573,8351.一种治疗患有上皮性卵巢癌的人受试者或减小所述人受试者的所述上皮性卵巢癌的大小的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗CD47抗体。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括：
a.向所述受试者施用初免剂量的所述抗CD47抗体，其中所述初免剂量是约0.5至约5mg/kg的抗体；以及
b.向所述受试者施用治疗有效剂量的所述抗CD47抗体，其中步骤(b)在开始步骤(a)后至少约3至14天之后、任选地在(a)之后7天进行。


3.如权利要求2所述的方法，其中所述方法包括(a)在第1天以1mg/kg抗体的剂量向所述受试者施用所述初免剂量的抗CD47抗体；以及(b)在第8天以20mg/kg抗体、30mg/kg抗体、45mg/kg抗体、60mg/kg抗体或67.5mg/kg抗体的剂量向所述受试者施用所述治疗有效剂量的所述抗CD47抗体。


4.如权利要求1所述的方法，其中所述上皮性卵巢癌是浆液性肿瘤、粘液性肿瘤、透明细胞肿瘤、子宫内膜样肿瘤、移行细胞肿瘤、布伦纳瘤、癌肉瘤肿瘤、混合性上皮肿瘤、交界性上皮肿瘤、未分化癌肿瘤、输卵管肿瘤或原发性腹膜肿瘤。


5.如权利要求1所述的方法，其中所述上皮性卵巢癌是浆液性肿瘤。


6.如权利要求5所述的方法，其中如通过组织学分析亚分型所确定，所述浆液性卵巢癌是低级别或高级别型。


7.如以上权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述人受试者施用至少一种另外的剂。


8.一种治疗患有卵巢癌的人受试者或减小所述人受试者的所述上皮性卵巢癌的大小的方法，所述方法包括向所述人受试者施用抗CD47抗体；并且向所述人受试者施用至少一种另外的剂。


9.如权利要求8所述的方法，其中所述另外的剂包括化学治疗剂、VEGF抑制剂、PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂、免疫肿瘤学剂和叶酸抑制剂中的至少一者。


10.如权利要求9所述的方法，其中所述另外的剂是化学治疗剂。


11.如权利要求10所述的方法，其中所述化学治疗剂是铂(顺铂/卡铂)。


12.如权利要求10所述的方法，其中所述化学治疗剂是紫杉烷(紫杉醇或多西他赛)、吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇(纳米白蛋白结合型紫杉醇，)、六甲蜜胺卡培他滨环磷酰胺依托泊苷(VP-16)、吉西他滨异环磷酰胺伊立替康(CPT-11，)、脂质体阿霉素美法仑、培美曲塞托泊替康、长春瑞滨或曲贝替定


13.如权利要求9所述的方法，其中所述另外的剂是VEGF抑制剂，任选地是贝伐单抗瑞戈非尼或阿柏西普


14.如权利要求9所述的方法，其中所述另外的剂是PARP抑制剂，任选地所述PARP抑制剂是鲁卡帕尼尼拉帕尼奥拉帕尼他拉唑帕尼(BMN-673)或维利帕尼(ABT-888)。


15.如权利要求9所述的方法，其中所述另外的剂是免疫检查点抑制剂，任选地其中所述另外的剂抑制CTLA4、PD1和PDL1中的至少一者。


16.如权利要求9所述的方法，其中所述另外的剂是抑制叶酸代谢或靶向叶酸受体的叶酸抑制剂。


17.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中同时或依序施用所述抗CD47抗体和所述另外的剂。


18.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体包含IgG4Fc。


19.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体与Hu5F9-G4竞争结合至CD47。


20.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD47结合至与Hu5F9-G4相同的CD47表位。


21.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD47抗体是Hu5F9-G4。


22.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体与药学上可接受的赋形剂一起配制在药物组合物中。


23.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述人受试者为铂敏感型。


24.如以上权利要求中除权利要求21外任一项所述的方法，其中所述人受试者为铂耐药型。


25.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述抗体。


26.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中腹腔内施用所述抗体。


27.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中肿瘤内施用所述抗体。


28.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，所述抗体的施用降低所述受试者中的CA125水平，任选地其中约每月一次测量所述CA125水平。


29.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，所述抗体的施用使所述受试者中的所述CA125水平降低至少30％-90％、40％-80％、50％-70％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。


30.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，所述抗体的施用减小所述癌症或其转移的大小，任选地如通过成像所测量，任选地其中所述成像是CT/PET/CT或MRI，任选地包括最初相比基线增加、但随后大小减小的疾病。


31.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，所述抗体的施用降低CA125、HE4(人附睾蛋白4)、CA-72-4、CA-19-9和CEA中的至少一者的水平。


32.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述卵巢癌是上皮性卵巢癌，任选地是浆液性肿瘤、粘液性肿瘤、透明细胞肿瘤、子宫内膜样肿瘤、移行细胞肿瘤、布伦纳瘤、癌肉瘤肿瘤、混合性上皮肿瘤、交界性上皮肿瘤、未分化癌肿瘤、输卵管肿瘤或原发性腹膜肿瘤。


33.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述卵巢癌是浆液性肿瘤。


34.如权利要求33所述的方法，其中如通过组织学分析所确定，所述浆液性肿瘤是低级别或高级别型。


35.如以上权利要求中任一项所述的方法，其中通过组织学分析来确定所述肿瘤类型。


36.如以上权利要求中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·H·M·塔基莫托，M·P·晁，JP·沃尔克梅，
申请(专利权)人：四十七公司，
类型：发明
国别省市：美国;US