一种RET抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种化合物、其用途及含其的药物组合物。该化合物的结构如式I所示，其对RET激酶的抑制效果较佳。

A RET inhibitor

【技术实现步骤摘要】
一种RET抑制剂
本专利技术涉及一种RET抑制剂、其用途及含其的药物组合物。
技术介绍
RET基因由Takahashi等(TakahashiM，RitzJ，CooperGM.Activationofanovelhumantransforminggene，ret，byDNArearrangement.Cell,1985,42(2)：581-588)在转化培养的小鼠NTH3T3细胞中发现，并被命名为RET基因。RET基因是位于10号染色体长臂上的原癌基因(10q11.2)，编码的RET蛋白是一种酪氨酸激酶受体，由富含半胱氨酸的钙黏素样胞外区、跨膜区以及具有酪氨酸激酶活性的胞内域三部分构成，与ALK激酶域有37％氨基酸相同。RET蛋白通过配体与受体的结合，刺激受体二聚化，胞内区域发生自身磷酸化和细胞内底物磷酸化，从而激活下游信号，在细胞的增殖、迁移和分化过程中起重要作用。RET在正常生理状态下与肾的发育和胃肠神经系统发育有关，但是，RET基因的突变导致不依赖配体的，组成型的RET激酶异常激活，将导致肿瘤发生。RET激酶的激活主要有两种机制：1.RET基因点突变；2.RET基因重排。RET的错义突变可能发生在胞外的Cys残基上(如：C620R，C634R/W)，引起异常的激酶激活。突变也可能发生在胞内激酶活性域(如：V804L/M，M918T)，这种突变将促进不依赖配体的RET激酶激活(RomeiC,CiampiR,EliseiR.AcomprehensiveoverviewoftheroleoftheRETproto-oncogeneinthyroidcarcinoma.NatRevEndocrinol2016；12:192-202.)。甲状腺髓样癌(MTC)中RET的点突变非常常见，存在于大约50％的散发性MTC及几乎所有的家族性MTC中。RET基因通过本身断裂与其他基因接合的方式发生重组，成为一个新的融合基因，使RET酪氨酸激酶的活化逃脱配体的调控，进一步自我磷酸化，从而增强信号转导功能，促使激酶活化，引发肿瘤生成。在10-20％的甲状腺乳头状癌(PTC)中，1-2％的非小细胞肺癌(NSCLC)和很多其他癌症，如结肠癌和乳腺癌中都存在RET融合。以上结果表明：RET信号通路的失调是很多肿瘤疾病的重要驱动原因。目前尚无针对RET的特异性抑制剂上市，但是一些多靶点酪氨酸激酶抑制剂已被用于RET基因突变患者的临床研究，如：凡德他尼，卡博替尼和乐伐替尼等。目前多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗RET融合NSCLC患者，在有效率和生存数据上差于其他NSCLC驱动基因。另外患者长期暴露于RETTKIs中，因为对VEGFR激酶的抑制作用，产生3-4级毒性发生率高。因此，研发选择性更高，活性更强的RET特异性抑制剂，增加疗效并限制毒性，有望成为治疗甲状腺癌，NSCLC等多种恶性肿瘤的新手段。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有的RET激酶抑制剂的结构较为单一，为此，本专利技术提供了一种全新结构的化合物、其用途及含其的药物组合物。该化合物对RET激酶的抑制效果较佳。本专利技术提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：R1为不存在、C1-C4烷基，或被一个6元芳基或5元至6元杂芳基取代的C1-C3烷基，其中所述6元芳基、5元至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；R2为H、C1-C4烷基，或被一个6元芳基或5元至6元杂芳基取代的C1-C3烷基，其中所述6元芳基、5元至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；R3为不存在、H或C1-C4烷基；视需要为单键或双键，以给予每个原子其正常化合价；其中，当R1为被一个6元芳基或5元至6元杂芳基取代的C1-C3烷基时，R2为H或C1-C4烷基；当R2为被一个6元芳基或5元至6元杂芳基取代的C1-C3烷基时，R1为不存在或C1-C4烷基。在一个优选的方案中，R1为被一个苯基或吡啶基取代的C1-C3烷基，所述苯基、吡啶基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；更优选地，R1为被一个苯基或吡啶基取代的C1-C2烷基，所述苯基、吡啶基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：氟原子，甲氧基。在另一个优选的方案中，R2为被一个苯基或吡啶基取代的C1-C2烷基，所述苯基、吡啶基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；更优选地，R2为被一个苯基或吡啶基取代的C1-C2烷基，所述苯基、吡啶基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：氟原子，甲氧基。本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐中，所述的化合物I可为如下任一化合物：本专利技术还提供了如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备RET抑制剂中的用途。本专利技术还提供了如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述的药物用于预防或治疗由RET异常表达介导的疾病。所述的“由RET异常表达介导的疾病”例如癌症，又例如甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺髓样癌(MTC)、嗜铬细胞瘤(PC)、胰腺导管腺癌、多发性内分泌瘤(MEN2A或MEN2B)、乳腺癌(还例如转移性乳腺癌)、睾丸癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、慢性骨髓单核细胞性白血病、结肠癌、直肠癌、卵巢癌或唾液腺癌。本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。除非特别说明，本专利技术中的术语具有以下含义：如本文所用，术语“烷基”是指直链的或支链的具有1-12个碳原子的饱和烃基。优选地，烷基是具有1-6个碳原子的烷基。更优选地，烷基是具有1-4个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基等。如本文所用，术语“芳基”是指具有6至14个环碳原子的单环或多环(例如，双环或三环)的碳环芳族系统的基团(“C6–14芳基”)。在一些实施方式中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基-O-基团。如本文所用，术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的芳基环系统，其中环氮和硫原子任选被氧化，且氮原子任选被季化。杂芳基可以是单环或多环的，例如稠合至一个或多个碳环芳香族基团或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：



R1为不存在、C1-C4烷基，或被一个6元芳基或5元至6元杂芳基取代的C1-C3烷基，其中所述6元芳基、5元至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R2为H、C1-C4烷基，或被一个6元芳基或5元至6元杂芳基取代的C1-C3烷基，其中所述6元芳基、5元至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；
R3为不存在、H或C1-C4烷基；

视需要为单键或双键，以给予每个原子其正常化合价；
其中，当R1为被一个6元芳基或5元至6元杂芳基取代的C1-C3烷基时，R2为H或C1-C4烷基；当R2为被一个6元芳基或5元至6元杂芳基取代的C1-C3烷基时，R1为不存在或C1-C4烷基。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1为被一个苯基或吡啶基取代的C1-C2烷基，所述苯基、吡啶基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基。


3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1为被一个苯基或吡啶基取代的C1-C2烷基，所述苯基、吡啶基任选地被一个或多个选自以下...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴冬冬，卢亮，张秀春，胡永韩，
申请(专利权)人：苏州信诺维医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32