【技术实现步骤摘要】
免疫调节因子与紫杉烷的共价链接物及其白蛋白纳米制剂及制备方法
本专利技术属于药物化学和药物制剂领域，涉及一种免疫调节因子与紫杉烷的共价链接物及其白蛋白纳米制剂及制备方法，该链接物制备成白蛋白纳米制剂，利用纳米制剂对肿瘤的增强渗透和滞留效应，递送该链接物至肿瘤，与紫杉烷类化疗实现协同治疗肿瘤的效果。
技术介绍
近年来，恶性肿瘤的发病率急剧上升，死亡率高。世界卫生组织的数据显示，每年新增癌症患者中有36％为中国人，恶性肿瘤已经成为影响中国人寿命的一大顽疾。传统的抗肿瘤药物(如紫杉醇、阿霉素等)具有较强的毒性作用。化疗抑制肿瘤生长，也伴随着肿瘤的耐药与复发。现有技术公开了白蛋白在血浆中大量存在，其等电点为4.7-4.9，是一种酸性蛋白，易溶于水，在pH4-9之间是稳定的。人血清白蛋白是人体中含量最丰富的蛋白，由于其天然的结构、生物可降解、无毒、生物相容性高等优点，现已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准临床应用，被视为一种理想的药物运输载体。紫杉烷类化合物包括紫杉醇和多烯紫杉醇对多种肿瘤均具有较强...
【技术保护点】
1.一种免疫调节因子与紫杉烷的共价链接物，其特征在于，所述的免疫调节因子是吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂NLG919；所述的紫杉烷是紫杉烷类化合物选自紫杉醇或多烯紫杉醇；所述的共价链接物是由脂肪酸酐分别与NLG919的羟基和紫杉烷类化合物的羟基通过酯键缩合反应链接得到的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；/n其结构通式包括紫杉烷和不同碳链长度的脂肪酸化NLG919，结构如通式I所示：/n
【技术特征摘要】
1.一种免疫调节因子与紫杉烷的共价链接物，其特征在于，所述的免疫调节因子是吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂NLG919；所述的紫杉烷是紫杉烷类化合物选自紫杉醇或多烯紫杉醇；所述的共价链接物是由脂肪酸酐分别与NLG919的羟基和紫杉烷类化合物的羟基通过酯键缩合反应链接得到的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；
其结构通式包括紫杉烷和不同碳链长度的脂肪酸化NLG919，结构如通式I所示：
R2,R3,R4＝H,m,n＝0-10；R5＝H,-CH3,-C2H5或-C3H7
其中，
R1是苯基或叔丁氧基；
R2,R3,R4中至少有一个基团含有酯化的NLG919，m和n是0-10；
R5是氢，甲基，乙基或丙基。
2.按权利要求1所述的免疫调节因子与紫杉烷的共价链接物链接物，其特征在于，所述的共价链接物通过脂肪酸酐与NLG919的羟基缩合得到脂肪酸化NLG919，再与紫杉醇或多烯紫杉醇的羟基(2’位、或7位、或10位、或7位和10位、或2’位和7位、或2’位和10位、或2’位和7位和10位)缩合得到。
3.按权利要求1所述免疫调节因子与紫杉烷的共价链接物链接物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
合成路线1
其中，R1,R5同上述权利要求1中的一致，m和n是0-10；
所述合成路线1中的试剂和条件包括：
a.NLG919的脂肪酸化：
选用脂肪酸酐，以吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，在加热条件下反应得到脂肪酸化NLG919；优选地，所述的引入条件为NLG919与脂肪酸酐在吡啶溶液中，加热至60℃反应48小时；
b.紫杉烷化合物与脂肪酸化NLG919的酯化反应：
采用的缩合剂为二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯等；优选地，所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺。
4.按权利要求1所述免疫调节因子与紫杉烷的共价链接物链接物的制备方法，其特征在于合成路线如下：
合成路线2
其中，R1,R5同上述权利要求1中的一致，m和n是0-10；
所述合成路线2中的试剂和条件包括：
a.紫杉烷化合物2’位羟基的保护：
选用羟基保护剂：三异丙基硅基、三乙基硅基、二苯基叔丁基硅基、叔丁基二甲基氯甲烷；优选地，所述的保护剂为叔丁基二甲基氯甲烷；
b.保护后的紫杉烷化合物与脂肪酸化的NLG919的酯化反应：
采用缩合剂：二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳...
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