苯并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及苯并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的新的苯并杂芳基类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为PAR‑4拮抗剂的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Benzo heteroaryl derivatives, their preparation and application in medicine

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本专利技术属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的新的苯并杂芳基类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为PAR-4拮抗剂的用途。
技术介绍
蛋白酶激活受体(protease activated receptors，PARs)，是细胞表面的一种G蛋白偶联受体，属于G蛋白偶联受体超家族成员之一。与其他类型的G蛋白偶联受体相同，蛋白酶激活受体也具有单链七次跨膜的特性。作为血小板表面主要的受体之一，迄今为止该家族共有四个蛋白酶激活受体被发现，分别命名为PAR-1，PAR-2，PAR-3和PAR-4。人类血小板表达PAR-1和PAR-4，鼠类血小板表达的则是PAR-3和PAR-4，而不表达PAR-1。科研工作者于1998年发现了PAR-4并进一步克隆PAR-4的基因且从淋巴瘤细胞中得到了它的序列，全长共4.9kb(例如，Wenfeng,W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.95:6642-6646(1998))。在结构上，PAR-4的N末端和C末端的氨基酸序列不同于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180131 CN 2018100940104;20180201 CN 201810100247一种通式(I)所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
X为O原子或S原子；
W为O原子或S原子；
环A选自环烷基、芳基和杂芳基；
环B为杂芳基；
R
1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R
2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R
3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R
4和R
5相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；

R
6选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CONR
9R
10、-CH
2NR
9R
10、-NR
9R
10、-S(O)
2R
11、-COR
11、-COOR
12、-OR
12、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

或者R
6为
其中J为共价键或亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，R
8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CONR
9R
10、-CH
2NR
9R
10、-NR
9R
10、-S(O)
2R
11、-COR
11、-COOR
12、-OR
12、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R
7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R
9和R
10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

或者R
9和R
10与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、-COR
11、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R
11选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R
12选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

n为0、1、2或3；
s为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3；且
t为0、1、2或3。


根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的R
6为
J为共价键，环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，R
8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、-CONR
9R
10、-CH
2NR
9R
10、-S(O)
2R
11、-COR
11和-COOR
12，且R
9～R
12如权利要求1中所定义。



根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的环B为5至10元的杂芳基，优选选自
或嘧啶基，其中：G为N原子、CR
3或CH；Y选自S原子、O原子、CH＝CH、CH＝N和N＝CH；R
3如权利要求1中所定义。



根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中：
G为N原子、CR
3或CH；

Y选自S原子、O原子、CH＝CH、CH＝N和N＝CH；
环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
R
8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、-CONR
9R
10、-CH
2NR
9R
10、-S(O)
2R
11、-COR
11和-COOR
12；

W、环A、R
1～R
5、R
7、R
9～R
12、X、n、s、p和t如权利要求1中所定义。



根据权利要求3或4所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的Y为S原子或CH＝CH。


根据权利要求1～5中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物：






或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
R
8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、-CONR
9R
10、-CH
2NR
9R
10、-S(O)
2R
11、-COR
11和-COOR
12；

环A、R
1～R
5、R
7、R
9～R
12、X、n、s、p和t如权利要求1中所定义。



根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的W为O。


根据权利要求1～7中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中所述的环A选自苯基、C
3-6环烷基或5至6元的杂芳基，所述的杂芳基任选含有1～3个相同或不同选自N原子、O原子和S原子的杂原子；环A优选选自苯基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基。



根据权利要求1～8中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III’)、通式(IV’)或通式(V’)所示的



或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
环C选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
R
8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、-CONR
9R
10、-CH
2NR
9R
10、-S(O)
2R
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨方龙，张羚，韩吉慧，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32