制备RET抑制剂Selpercatinib的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备RET抑制剂Selpercatinib的方法。本发明专利技术所述的制备方法，其卤化反应条件更温和，反应操作步骤及后处理更简便，反应步骤少，大幅度提高了反应的总产率，产物纯度达到99.0％以上。

Preparation of RET inhibitor selpercatinib

【技术实现步骤摘要】
制备RET抑制剂Selpercatinib的方法
本专利技术涉及医药
，具体地，涉及一种制备RET抑制剂Selpercatinib的方法。
技术介绍
RET是一个原癌基因(转染重排基因，TheREarrangedduringTransfection)。RET受体酪氨酸激酶是在包括非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)等多种癌症中出现的致癌基因，其异常激活是导致多种实体肿瘤生长和增殖的关键驱动因子，现已发现多种疾病的发生与RET基因突变有密切关系，如NSCLC、MTC、多发性内分泌腺瘤病2型(multipleendocrineneoplasiatypeⅡ，MEN2)、甲状腺乳头状癌(papillarythyroidcarcinomas，PTC)、先天性巨结肠、肺腺癌等。RET基因变异包括基因融合和激活性点突变，它们可以导致RET信号通路过度激活，细胞生长不受控制。RET基因融合出现在2％的非小细胞肺癌(NSCLC)，10-20％的甲状腺癌和少数其它癌症类型中。而激活性RET点突变出现在60％的髓样甲状腺癌(MTC)患者中。携带RET基因变异的癌症主要依靠这一蛋白激酶的异常激活促进它们的增殖和生长，因此这些癌症对RET抑制剂非常敏感。目前还没有选择性、特异性的针对RET的药物和疗法获得FDA等监管机构批准，目前为止全球尚无上市选择性RET抑制剂。选择性RET抑制剂药物目前在研共17个，其中处于2期临床2个、1期临床3个、Discovery阶段6个、无进展报道6个。与肿瘤适应症相关的选择性的Ret抑制剂药物进入临床的共3个，其中处于2期临床1个(selpercatinib/LOXO-292)、1期临床2个(pralsetinib/BLU-667、BOS-172738)。另外2个药物BOS-589(临床2期)、GSK-3179106(临床1期)，其都是用于肠道方面的疾病如肠易激综合征、胃肠道疼痛、炎症性肠病。Selpercatinib是礼来公司收购LOXOOncology公司时获得的高度特异性，强力口服RET抑制剂。它不但可以抑制天然RET信号通路，也可以抑制可能出现的获得性抗性机制。它已经获得FDA授予的突破性疗法认定，治疗携带RET基因融合的NSCLC患者和携带RET激活性突变的MTC患者，以及携带RET基因融合的晚期甲状腺癌患者。从目前的临床试验来看，其治疗效果非常好，更加精准，同时生化指标缓解率取得很好的结果。另外不仅是对RET基因突变患者有效，对RET基因融合的患者也有疗效。最后特别值得我们关注的就是副作用非常低。高选择性RET基因突变抑制剂Selpercatinib的结构式如式I所示化合物：目前制备RET抑制剂Selpercatinib的方法仍有待改进。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种制备RET抑制剂Selpercatinib的方法，本方法合成步骤少，反应条件温和，每步反应产率高，操作简便，反应产物的总收率高，所得产物纯度高。在本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种制备式I所示化合物RET抑制剂Selpercatinib的方法。根据本专利技术的实施例，该方法包括：(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，专利技术人发现，利用本专利技术的方法，其采用已有的容易获得的药物中间体(化合物1)，其经过卤代反应，还原氨化后得到目标化合物Selpercatinib，其卤化反应条件更温和，反应操作步骤及后处理更简便，反应步骤少，大幅度提高了反应的总产率，产物纯度达到99.0％以上。在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-4的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。根据本专利技术的实施例，上述制备式3所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，本专利技术所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、Bu4NBr的接触方式并不受特别限制。优选地，所述反应的溶剂为选自丙酮。由此，可以提升式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、Bu4NBr接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：在丙酮中加入化合物1、化合物2、K2CO3和Bu4NBr，搅拌加热，进行回流反应。反应液过滤后浓缩滤液，所得固体用乙酸乙酯打浆纯化，固体过滤，干燥得式3所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、Bu4NBr的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.1～1.4):(0.005～0.015)，优选式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、Bu4NBr的摩尔比为1:1.2:1.2:0.01。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，可以于60℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、Bu4NBr接触反应11～14小时，优选反应时间为12小时。根据本专利技术的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：在丙酮(300mL)中加入化合物1(33.2g，0.1mol)、化合物2(18.4g，0.12mol)、K2CO3(16.6g，0.12mol)和四丁基溴化铵(Bu4NBr)(3.2g，0.01mol)，搅拌加热，在60℃回流反应12h。反应液过滤后浓缩滤液，所得固体用乙酸乙酯(120mL)打浆纯化，固体过滤，干燥得式3所示化合物。根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物、式4所示化合物、HOAc、NaBH3CN的接触方式并不受特别限制。优选地，所述反应的溶剂为选自CH2ClCH2Cl和MeOH的混合溶剂。由此，可以提升式3所示化合物、式4所示化合物、HOAc、N本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备RET抑制剂Selpercatinib的方法，其特征在于，包括：/n(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；/n(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，/n

【技术特征摘要】
1.一种制备RET抑制剂Selpercatinib的方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：在丙酮中加入化合物1、化合物2、K2CO3和Bu4NBr，搅拌加热，进行回流反应，反应液过滤后浓缩滤液，所得固体用乙酸乙酯打浆纯化，固体过滤，干燥得式3所示化合物。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、Bu4NBr的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.1～1.4):(0.005～0.015)。


4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、Bu4NBr的摩尔比为1:1.2:1.2:0.01。


5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，于60℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、K2CO3、Bu4NBr接触反应11～14小时，优选反应时间为12小时。


6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：将化合物3、化合物4、HOAc、NaBH3CN加入CH2ClCH2Cl和MeOH中，将混合物搅拌升温，搅拌反应。反应液冷却至室温后，加入饱和NaHCO3溶液后将pH调节为10，加入DCM和MeOH萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得固体用乙酸乙酯打浆纯化，固体过滤，干燥得式I所示化合物Selpercatinib。

【专利技术属性】
技术研发人员：许勇，余艳平，陈龙，范昭泽，
申请(专利权)人：武汉九州钰民医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42