毒蕈碱受体激动剂制造技术

本申请涉及毒蕈碱受体激动剂。本申请涉及是毒蕈碱M

【技术实现步骤摘要】
毒蕈碱受体激动剂本申请是申请日为2015年3月19日，申请号为201580014525.3，专利技术名称为“毒蕈碱受体激动剂”的申请的分案申请。本专利技术涉及一类新型桥接双环化合物、它们的盐、含有它们的药物组合物以及它们在人体疗法中的用途。特定来说，本专利技术涉及一类化合物，其是毒蕈碱M1受体和/或M4受体的激动剂，并且因此适用于治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer′sDisease)、精神分裂症、认知病症和由毒蕈碱M1/M4受体介导的其它疾病，以及治疗或减轻疼痛。专利技术背景毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)是G蛋白偶联受体超家族的成员，其介导神经递质乙酰胆碱在中枢神经系统与外周神经系统两者中的作用。已克隆5个mAChR亚型，即M1至M5。M1mAChR主要在皮质、海马、纹状体和丘脑中进行突触后表达；M2mAChR主要位于脑干和丘脑中，但也位于皮质、海马和纹状体中，在其中它们存在于胆碱能突触末梢上(Langmead等，2008BrJPharmacol)。然而，M2mAChR也在心脏组织上(在其中它们介导心脏的迷走神经支配)以及在平滑肌和外分泌腺中进行外周表达。M3mAChR以相对较低水平在CNS中表达，但在平滑肌和腺性组织(诸如汗腺和唾液腺)中广泛表达(Langmead等，2008BrJPharmacol)。中枢神经系统中的毒蕈碱受体，尤其是M1mAChR，在介导高级认知处理方面起关键作用。与认知损害相关的疾病(诸如阿尔茨海默氏病)伴随有基底前脑中胆碱能神经元的损失(Whitehouse等，1982Science)。在特征也在于认知损害的精神分裂症中，精神分裂症受试者的前额叶皮质、海马和尾壳核中的mAChR密度降低(Dean等，2002MolPsychiatry)。此外，在动物模型中，中枢胆碱能路径的阻断或损害导致深度认知缺陷，并且已显示非选择性mAChR拮抗剂会在精神病患者中诱导拟精神病作用。胆碱能补充疗法已主要基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来防止内源性乙酰胆碱的分解。这些化合物已在临床中显示对抗有症状的认知衰退的功效，但产生由刺激外周M2和M3mAChR所致的剂量限制性副作用，包括胃肠运动性紊乱、心动徐缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。其它发现尝试已将鉴定用以靶向认知功能增加的直接M1mAChR激动剂作为目标。所述尝试导致鉴定一系列由诸如呫诺美林(xanomeline)、AF267B、沙可美林(sabcomeline)、米拉美林(milameline)和西维美林(cevimeline)的化合物例示的激动剂。已显示这些化合物中的许多在啮齿动物和/或非人灵长类动物两者的临床前认知模型中均高度有效。米拉美林已在啮齿动物中显示对抗东莨菪碱(scopolgmine)诱发的工作和空间记忆缺陷的功效；沙可美林在狨猴中在视觉对象辨别任务中显示功效，并且呫诺美林在被动回避范式中逆转mAChR拮抗剂诱发的认知表现缺陷。阿尔茨海默氏病(AD)是影响年长者，从而导致深度记忆丧失和认知功能障碍的最常见神经退化性病症(在2006年全世界有2660万人患病)。所述疾病的病因学是复杂的，但特征在于具有以下两种标志性脑后遗结果：主要由淀粉状蛋白-β肽(Aβ)组成的淀粉状蛋白斑块的聚集体和由过度磷酸化τ蛋白形成的神经纤维缠结。Aβ的积累被认为是AD进展中的主要特征，并且因此，用于治疗AD的许多推定疗法当前正靶向对Aβ产生的抑制。Aβ源于膜结合的淀粉状蛋白前体蛋白质(APP)的蛋白水解裂解。APP通过两种途径，即非淀粉状蛋白产生途径和淀粉状蛋白产生途径来加工。由γ-分泌酶裂解APP为两种路径所共有，但在前者中，APP由α-分泌酶裂解以产生可溶性APPα。裂解位点在Aβ序列内，由此阻碍它的形成。然而，在淀粉状蛋白产生途径中，APP由β-分泌酶裂解以产生可溶性APPβ以及Aβ。体外研究已显示mAChR激动剂可促进将APP朝向可溶性非淀粉状蛋白产生路径加工。体内研究显示mAChR激动剂AF267B改变作为阿尔茨海默氏病的不同组成部分的模型的3xTgAD转基因小鼠的疾病样病变(Caccamo等，2006Neuron)。最后，已显示mAChR激动剂西维美林在阿尔茨海默氏病患者中引起脑脊髓液Aβ水平小幅但显著降低，由此显示潜在疾病改进功效(Nitsch等，2000Neurol)。此外，临床前研究已表明mAChR激动剂在一系列临床前范式中显示非典型抗精神病样概况。mAChR激动剂呫诺美林逆转许多多巴胺驱动行为，包括大鼠中安非他明(amphetamine)诱导的移动、小鼠中阿朴吗啡(apomorphine)诱导的爬升、单侧6-OH-DA损害的大鼠中多巴胺激动剂驱动的转向以及猴中安非他明诱导的运动不安(无EPS倾向性)。也已显示它抑制A10而非A9多巴胺细胞放电和条件回避，并且在大鼠中诱导前额皮质和伏核中而非纹状体中的c-fos表达。这些数据全都表明非典型抗精神病样概况(Mirza等，1999CNSDrugRev)。毒蕈碱受体也已牵涉于成瘾的神经生物学中。可卡因(cocaine)和其它成瘾性物质的强化作用由中脑缘多巴胺系统介导，其中行为和神经化学研究已显示胆碱能毒蕈碱受体亚型在调控多巴胺能神经传递方面起重要作用。举例来说，M(4)(-/-)小鼠由于暴露于可卡因而显示显著增强的奖赏驱动行为(Schmidt等Psychopharmacology(2011)8月；216(3)：367-78)。此外，已证明呫诺美林在这些模型中阻断可卡因的作用。毒蕈碱受体也涉及于对运动的控制，并且潜在代表对运动障碍的新型治疗剂，所述运动障碍诸如帕金森氏病(Parkinson’sdisease)、ADHD、亨廷顿氏病(Huntingdon’sdisease)、图雷特氏综合征(tourette’ssyndrome)以及与作为驱动疾病的潜伏致病因素的多巴胺能功能障碍相关的其它综合征。呫诺美林、沙可美林、米拉美林和西维美林全都已进展至用于治疗阿尔茨海默氏病和/或精神分裂症的各种临床开发阶段。用呫诺美林进行的II期临床研究证明它对抗各种认知症状领域的功效，所述领域包括与阿尔茨海默氏病相关的行为障碍和幻觉(Bodick等，1997ArchNeurol)。这个化合物也在小型II期精神分裂症研究中加以评估，并且当相较于安慰剂对照时，引起阳性和阴性症状显著减轻(Shekhar等，2008AmJPsych)。然而，在所有临床研究中，呫诺美林以及其它相关mAChR激动剂都已显示关于胆碱能副作用不可接受的安全界限，所述副作用包括恶心、胃肠疼痛、腹泻、发汗(过度出汗)、多涎(过度流涎)、昏厥和心动徐缓。毒蕈碱受体涉及于中枢和外周疼痛中。疼痛可被分成三种不同类型：急性、炎症性和神经病变性。急性疼痛在保持生物体安全而免遭可产生组织损害的刺激物方面发挥重要保护功能，然而，需要对手术后疼痛进行管理。炎症性疼痛可由于包括组织损害、自体免疫应答和病原体侵袭的许多原因而发生，并且通过导本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(1a)化合物：/n

【技术特征摘要】
20140319 GB 1404922.51.一种式(1a)化合物：



或其盐，其中：
m是1或2；
p是0、1或2；
q是0、1或2；
W是C或N；
Z是CH2、N、O或S；
Y是NH、O、S或CH2；
X1和X2是饱和烃基团，其合起来含有总计5至9个碳原子，并且其连接在一起以使以下部分：



形成桥接双环系统；
R1为H、卤代基、CN、OH、C1-3烷氧基、NH2、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5；SO3R5；或CH2-Wa，其中Wa是任选取代的5或6元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
R2为H或任选取代的C1-6烷基；
R3为H、OH或任选取代的C1-6非芳族烃基团；
R4为H、任选取代的C1-5烷基、任选取代的C2-5烯基、任选取代的C2-5炔基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的C3-6环烯基；
R5、R6和R7独立地为H或C1-6烷基；
并且其中当Z是O时，R3是H。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为O且R3为H。


3.根据权利要求2所述的化合物，其中W为C。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为N。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中W为C。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为CH2。


7.根据权利要求6所述的化合物，其中W为C。


8.根据权利要求1所述的化合物，其中W为N。


9.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为O。


10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自H、卤代基、CN、OH、C1-3烷氧基、NH2、任选取代的C1-5烷基和苄基。


11.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基。


12.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是H或任选地被1至6个氟原子取代的C1-6烷基。


13.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自H、甲基、氟甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。


14.根据权利要求1所述的化合物，其中p是0且q是0。


15.根据权利要求1所述的化合物，其中以下部分



是氮杂双环-庚烷、氮杂双环-辛烷或氮杂双环-壬烷环系统。


16.根据权利要求1所述的化合物，其中以下部分



选自可被0-2个任选的氟原子取代的以下环系统BA至BH：





17.一种化合物，所述化合物选自由如下组成的组：
3-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
3-(4-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
3-(4-乙基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
3-[2-氧代-4-(丙-2-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
3-(4,4-二甲基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
2-氟-3-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
3-(2-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯；
3-(2-氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
3-(1-苄基-3-氧代-1,2,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
3-(2-氧代-4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
5-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯；
5-(4-乙基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯；
5-[2-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯；
5-(3-氧代-1-丙基-1,2,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯；
3-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸乙酯；
3-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-甲酸乙酯；
3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
3-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.6]十一烷-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
或其盐。


18.化合物3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸丙-2-基酯或其盐。


19.一种化合物的药学上可接受盐，所述化合物选自：
5-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯；
3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯；
3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸2-氟乙酯；
3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸丙-2-炔-1-基酯；
3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸丁-2-炔-1-基酯；
8-(8-丁酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮；
3-(1-甲基-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
3-(1-乙基-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
3-(3-氧代-1-丙基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
3-(1-苄基-3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯；
2-氟-3-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈尔斯·斯图尔特·康格里夫，盖尔斯·艾伯特·布朗，本杰明·杰拉尔德·特汉，马克·皮克沃斯，朱莉·伊莱恩·坎斯菲尔德，
申请(专利权)人：赫普泰雅治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB