FGFR4抑制剂的光学异构体及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及一类FGFR4抑制剂的光学异构体及其应用，具体地，本发明专利技术提供式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或药学上可接受的盐，它们的制备方法以及含有这些光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或药学上可接受的盐的药物组合物和它们用于治疗肿瘤的用途。本发明专利技术的化合物对FGFR4具有好的抑制活性，非常有希望成为疗效更高、副作用更小的肿瘤治疗剂，

Optical isomers of FGFR4 inhibitors and their applications

【技术实现步骤摘要】
FGFR4抑制剂的光学异构体及其应用
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一类FGFR4抑制剂的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或药学上可接受的盐，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗肿瘤的用途。
技术介绍
受体酪氨酸激酶由于其异常表达激活或基因突变，在肿瘤发生发展、侵袭转移、药物抗性等各个环节均发挥关键作用，已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。成纤维细胞生长因子受体(FibroblastGrowthFactorReceptors,FGFRs)是受体酪氨酸激酶家族的重要成员，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。其配体是成纤维细胞生长因子(FibroblastGrowthFactors,FGFs)。这些受体通过与FGFs和硫酸乙酰肝素蛋白多糖(Heparan-SulfateProteoglycans，HSPGs)形成三元复合物，进而引发一系列的信号传导，参与调节生物体内的多种生理、病理过程。FGFR家族成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)之间的氨基酸序列是高度保守的，在配体亲和力及组织分布等方面表现不同。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，FGFR各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移，促进血管生成，促进肿瘤的发生发展。FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活，与肿瘤病人的不良预后密切相关，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤等。成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是成纤维细胞生长因子受体家族中的成员，由FGFR4基因编码，FGFR4基因组结构含有18个外显子。在用FGFR1抑制剂处理过的大鼠体内观测到异位矿化，显示在软组织中有不当的钙磷沉积(Brown,AP等(2005),Toxicol.Pathol,第449-455页)。这表明选择性的抑制FGFR4来避免某些毒性是可取的。研究发现，FGFR4是FGF19(FGFR4的生理配体)唯一显示有特异性的受体，FGF19过表达可引起FGF19-FGFR4通路激活，从而引起某些肉瘤、肾细胞癌、乳癌及肝癌等癌症。对于具有FGF19基因扩增的肿瘤，FGFR4抑制剂治疗是有效的。在用FGFR1抑制剂治疗的大鼠体内观测到异位矿化，其特征是在软组织中有不当的钙磷沉积(Brown,AP等(2005),Toxicol.Pathol,第449-455页)。这表明选择性的抑制FGFR4，而不抑制FGFR的其它亚型例如FGFR1可避免药物的某些毒副作用。目前，公开了一系列FGFR4抑制剂，包括WO2015/108992、WO2015/059668、WO2015061572等中公开的化合物。但仍需开发具有更好药效，毒性更小，选择性更高的化合物。此外，大量文献数据表明，手性药物的光学异构体具有不同的药效学、药代动力学和毒理学性质。而本申请的专利技术人前期通过一系列药理研究表明，本专利技术的FGFR4抑制剂具有良好的成药性，因此，合成其光学异构体，并对它们进行生物活性、毒性和副作用的研究，对于该类化合物的成药性研究具有重要的指导意义，值得进行深入的开发。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供式I或式II所示的具有FGFR4抑制活性的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或药学上可接受的盐，本专利技术的另一个目的是提供制备本专利技术的式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或其药学上可接受的盐的方法。本专利技术的再一个目的是提供包含本专利技术的式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或其药学上可接受的盐和药学可接受的载体的组合物，以及包含本专利技术的式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或其药学上可接受的盐和另一种或多种FGFR4抑制剂的组合物。本专利技术的还一个目的是提供本专利技术的式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或其药学上可接受的盐治疗肿瘤的方法，以及本专利技术的式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。针对上述目的，本专利技术提供以下技术方案：第一方面，本专利技术提供式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或其药学上可接受的盐：在一些实施方案中，本专利技术的式I或II的化合物为基本上纯的异构体形式，异构体纯度为至少60％EE。在一个具体的实施方案中，本专利技术的式I或II的化合物的异构体纯度为至少90％EE。在另一个具体的实施方案中，本专利技术的式I或II的化合物的异构体纯度为至少98％EE。在一个优选的实施方案中，本专利技术的式I或II的化合物的异构体纯度为至少99％EE。异构体过量值提供的是主要异构体的百分量超过与其同时存在的次要异构体的百分量的定量测量，可容易地通过本领域所建立的和公知的适当方法进行测量，例如手性高压液相色谱法(HPLC)、手性气相色谱法(GC)、使用手性位移试剂的核磁共振(NMR)等。在一些优选的实施方案中，本专利技术提供式I或式II的化合物的药学上可接受的盐，其中所述盐为所述化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、柠檬酸、马来酸、羟基马来酸、丙酸、乙醇酸、硬脂酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、醋酸、三氟醋酸、谷氨酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、苯甲酸、苯乙酸、谷氨酸、水杨酸、草酸、反丁烯二酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、羟基乙磺酸等。另一方面，本专利技术提供本专利技术的式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或其药学上可接受的盐的制备方法，包括：(1)、式i化合物与式ii化合物或其盐在碱性条件下反应生成式iii的化合物；(2)、式iii化合物在常规反应条件下生成式iv化合物；(3)、式iv化合物与式v化合物通过钯介导的耦合反应得到式vi化合物；(4)、将式vi化合物上的硝基经还原反应还原为氨基，得到式vii化合物；(5)、式vii化合物与式viii的化合物通过酰胺偶联反应得到式viiii的化合物；其中，虚线表示为或LG1、LG2代表离去基团，可以相同也可以不同，优选为卤素或磺酰氧基，更优选为Cl、Br、I；M可以为-B(OR1)2、-Sn(烷基)或者-Zn-卤素-，其中R1为H或烷基，优选为甲基；X为卤素，优选为溴。另一方面，本专利技术提供本专利技术的式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或其药学上可接受的盐的制备方法，包括：第三方面，本专利技术提供药物组合物，其包含本专利技术的式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本专利技术提供药物组合物，其包含本专利技术的式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或其药学上可接受的盐，还包含选自下列组成的一种或多种：FGFR抑制剂、FGFR4抑制剂、PI3K抑制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
20181106 CN 20181131049481.式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或药学上可接受的盐：





2.根据权利要求1所述的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或药学上可接受的盐，其中所述式I或式II的光学异构体纯度为至少60％，优选90％，更优选99％。


3.根据权利要求1所述的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或药学上可接受的盐，所述式I或式II的化合物的药学上可接受的盐为所述化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、柠檬酸、马来酸、羟基马来酸、丙酸、乙醇酸、硬脂酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、醋酸、三氟醋酸、谷氨酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、苯甲酸、苯乙酸、谷氨酸、水杨酸、草酸、反丁烯二酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、羟基乙磺酸等。


4.一种权利要求1所述的式I或式II所示的光学异构体或其水合物、溶剂合物、结晶或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括：



(1)、式i化合物与式ii化合物或其盐在碱性条件下反应生成式iii的化合物；
(2)、式iii化合物在常规反应条件下生成式iv化合物；
(3)、式iv化合物与式v化合物通过钯介导的耦合反应得到式vi化合物；
(4)、将式vi化合物上的硝基经还原反应还原为氨基，得到式vii化合物；
(5)、式vii化合物与式viii的化合物通过酰胺偶联反应得到式viiii的化合物；
其中，虚线表示为
LG1、LG2代表离去基团；
M...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，赵立文，纪剑峰，戴鹏，郁壮壮，吕坤志，唐莹，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32