靶向PDL1的抗体及其使用方法技术

本发明专利技术涉及一种特异性结合人PDL1的分离的抗体，及其药物组合物和使用方法。本发明专利技术还涉及编码所述抗体的核酸、包含所述核酸的载体、包含所述核酸或所述载体的宿主细胞以及生产所述抗体的方法。

Antibody targeting PDL1 and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向PDL1的抗体及其使用方法
本专利技术涉及一种特异性结合人PDL1的分离的抗体，及其药物组合物和使用方法。本专利技术还涉及编码所述抗体的核酸、包含所述核酸的载体、包含所述核酸或所述载体的宿主细胞以及生产所述抗体的方法。
技术介绍
PDL1(CD274，B7-H1)是40kDa的I型跨膜蛋白。PDL1是PD-1的表面糖蛋白配体，PD-1是由活化的T细胞和B细胞表达的关键免疫检查点受体，并介导免疫抑制。PDL1与慢性感染、妊娠、同种异体移植、自身免疫性疾病和癌症期间的免疫系统反应的抑制有关。在抗原呈递细胞和人类癌细胞，例如头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤和脑瘤、甲状腺、胸腺、食道、肺、乳腺、胃肠道、结肠直肠、肝脏、胰腺、肾脏、肾上腺皮质、膀胱、尿路上皮、卵巢和皮肤上，都发现了PDL1(KatsuyaY等人,LungCancer.88(2):154–159(2015)；NakanishiJ等人,CancerImmunolImmunother.56(8):1173–1182(2007)；NomiT等人,ClinCancerRes.13(7):2151–2157(2007)；FayAP等人,JImmunotherCancer.3:3(2015)；StromeSE等人,CancerRes.63(19):6501–6505(2003)；JacobsJF等人NeuroOncol.11(4):394–402(2009)；WilmotteR等人Neuroreport.16(10):1081–1085(2005))。PDL1在正常组织中很少表达，但在肿瘤部位可诱导表达(DongH等人,NatMed.8(8):793–800(2002)；Wang等人,OncoTargetsTher.9:5023–5039(2016))。PDL1通过与PD-1结合而下调T细胞活化和细胞因子分泌(Freeman等人,2000；Latchman等人,2001)。由PDL1激活的PD-1可能为肿瘤的发展和生长提供免疫耐受的环境。PDL1还通过与另一种受体B7.1(B7-1，CD80)相互作用来负调节T细胞功能。PDL1/PD-1相互作用的抑制能够提供有效的抗肿瘤活性。已知多种抗PDL1的抗体(例如，参见WO2013/079174和WO2017/118321)，并且许多破坏PD-1信号传导的抗体已进入临床开发阶段。这些抗体属于以下两个主要类别：靶向PD-1的抗体(nivolumab,Bristol-MyersSquibb；pembrolizumab,Merck,WhitehouseStation,NJ；pidilizumab,CureTech,Yavne,Israel)和靶向PDL1的抗体(MPDL3280A,Genentech,SouthSanFrancisco,CA；MEDI4736,MedImmune/AstraZeneca；BMS-936559,Bristol-MyersSquibb；MSB0010718C,EMDSerono,Rockland,MA)(参见PostowMA等人,JClinOncol.Jun10；33(17):1974-82(2015))。靶向PDL1与靶向PD-1可能导致不同的生物学效应。PD-1抗体可防止PD-1与它的两个配体PDL1和PDL2相互作用。尽管PD-1与PDL2相互作用的影响仍然未知，但PDL1抗体不会阻止PD-1与PDL2相互作用。然而，PDL1抗体不仅会阻止PDL1与PD-1的相互作用，还会阻止与B7-1的相互作用(ButteMJ等人,Immunity27:111-122,(2007))，这被认为会对T细胞产生负信号。阻断PDL1已显示出令人鼓舞的早期数据，目前正在测试四种临床抗PDL1mAb：atezolizumab和MEDI4736(均为人IgG1的Fc空变体)、MSB001078C(IgG1)和BMS-936559(IgG4)(ChesterC.等人,CancerImmunolImmunotherOct；65(10):1243-8(2016))。迄今为止，还没有证明令人满意的方法能够在癌症患者中诱导有效的免疫反应。在该领域中需要创造改善的PDL1/PD-1相互作用的治疗调节剂和方法以克服癌症患者中观察到的免疫抑制机制。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种抗体，其与人PDL1蛋白特异性结合，并且具有用于治疗的有益性质，例如更高的亲和力、改善的功效和改善的生物物理性质，例如溶解性、可开发性(developability)和稳定性。一方面，本专利技术涉及一种新型PDL1抗体。一方面，本专利技术涉及一种药物组合物，其包含本专利技术的抗体和药学上可接受的载体。另一方面，本专利技术涉及用作药物的本专利技术的抗体或本专利技术的组合物。一方面，本专利技术涉及用于治疗有此需要的受试者的癌症的本专利技术的抗体或本专利技术的组合物。一方面，本专利技术涉及本专利技术的抗体或本专利技术的组合物在制备用于治疗有此需要的受试者中的癌症的药物中的用途。另一方面，本专利技术涉及一种治疗有此需要的受试者中的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本专利技术的抗体或本专利技术的组合物。另一方面，本专利技术涉及编码本专利技术的抗体的核酸。另一方面，本专利技术涉及包含所述核酸的载体。另一方面，本专利技术涉及包含所述核酸或所述载体的宿主细胞。另一方面，本专利技术涉及一种生产本专利技术的抗体的方法，该方法包括以下步骤：培养包含本专利技术的核酸或载体的宿主细胞。分别单独地或组合地在以下各项中概述的本专利技术的方面、有利特征和优选实施方案进一步有助于解决本专利技术的目的：1.对人PDL1具有结合特异性的分离的抗体，其包含：(a)重链可变区CDR1，其包含选自SEQIDNO：1、4、5、8、11、32、35、36、39和42中任意之一，优选SEQIDNO：1或32，更优选SEQIDNO：1的氨基酸序列，优选由其组成；(b)重链可变区CDR2，其包含选自SEQIDNO：2、6、9、12、33、37、40和43中任意之一，优选SEQIDNO：2或33，更优选SEQIDNO：2的氨基酸序列，优选由其组成；(c)重链可变区CDR3，其包含选自SEQIDNO：3、7、10、13、34、38、41和44中任意之一，优选SEQIDNO：3或34，更优选SEQIDNO：3的氨基酸序列，优选由其组成；(d)轻链可变区CDR1，其包含选自SEQIDNO：17、20、23、48、51和54中任意之一，优选SEQIDNO：17或48，更优选SEQIDNO：17的氨基酸序列，优选由其组成；(e)轻链可变区CDR2，其包含选自SEQIDNO：18、21、24、49、52和55中任意之一，优选SEQIDNO：18或49，更优选SEQIDNO：18的氨基酸序列，优选由其组成；和(f)轻链可变区CDR3，其包含选自SEQIDNO：19、22、25、50、53和56中任意之一，优选SEQIDNO：19或50，更优选SEQIDNO：19的氨基酸序列，优选由其组成。2.根据项目1所述的抗体，其中所述抗体包含：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.对人PDL1具有结合特异性的分离的抗体，其包含分别为SEQ ID NO：1、2和3的HCDR1、HCDR2，HCDR3序列，以及分别为SEQ ID NO：17、18和19的LCDR1、LCDR2和LCDR3序列。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171010 EP 17195781.4;20180412 EP 18167094.4;20181.对人PDL1具有结合特异性的分离的抗体，其包含分别为SEQIDNO：1、2和3的HCDR1、HCDR2，HCDR3序列，以及分别为SEQIDNO：17、18和19的LCDR1、LCDR2和LCDR3序列。


2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变区(VH)，其中所述VH是VH3或VH4，优选VH3。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的抗体，其中所述抗体包含轻链可变区(VL)，其中所述VL包含Vκ框架FR1、FR2和FR3，特别是Vκ1或Vκ3FR1至FR3，优选Vκ1FR1至FR3，以及框架FR4，所述框架FR4选自VκFR4，特别是Vκ1FR4、Vκ3FR4和VλFR4，特别是包含与选自SEQIDNO：64至SEQIDNO：70中任意之一的氨基酸序列具有至少60、70、80、90％同一性的氨基酸序列的VλFR4，优选如SEQIDNO：64至SEQIDNO：70中任意之一所示的VλFR4，优选如SEQIDNO：64或65所示的VλFR4，更优选如SEQIDNO：64所示的VλFR4。


4.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：重链可变区，其包含与选自由SEQIDNO：14、15、16组成的组，优选SEQIDNO：14或16，更优选SEQIDNO：16的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含与选自由SEQIDNO：26和27组成的组，优选SEQIDNO：27的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。


5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其包含：(a)SEQIDNO：14的VH序列和SEQIDNO：26的VL序列；或(b)SEQIDNO：15的VH序列和SEQIDNO：26的VL序列；或(c)SEQIDNO：16的VH序列和SEQIDNO：27的VL序列。


6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体：
(i)与人PDL1结合的解离常数(KD)小于5nM，特别是小于1nM，特别是小于500pM，更特别是小于100pM，优选小于50pM，更优选小于10pM，如通过表面等离子体共振(SPR)所测量的；
(ii)与人PDL1结合的Koff速率为10-3s-1或更低，或10-4s-1或更低，或10-5s-1或更低，如通过SPR所测量的；
(iii)与人PDL1结合的Kon速率为至少103M-1s-1或更高，至少104M-1s-1或更高，至少105M-1s-1或更高，至少106M-1s-1或更高，如通过SPR所测量的；
(iv)与食蟹猕猴(食蟹猴)PDL1交叉反应，特别是与食蟹猴PDL1结合的KD小于5nM，特别是小于1nM，特别是小于500pM，更特别是小于100pM，优选小于50pM，更优选小于10pM，如通过表面等离子体共振所测量的；
(v)不与小家鼠PDL1交叉反应，特别是如通过SPR所测量的；
(vi)不与人PDL2结合，特别是如通过SPR所测量的；
(vii)具有中和PDL1/PD-1相互作用的能力，相对于阿维鲁单抗效力的效力(相对效力)(在ELISA测定法中测量的)大于2，优选大于3，更优选大于4；并且其中所述相对效力是阿维鲁单抗的IC50值(以ng/mL为单位，如在ELISA测定法中所测量的)与所述抗体的IC50值(以ng/mL为单位，如在ELI...

【专利技术属性】
技术研发人员：迪·贡德，马蒂亚斯·布洛克，克里斯蒂安·赫斯，亚历山大·西莫南，
申请(专利权)人：努玛治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH