用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的组合物和方法技术

提供了使用博纳吐单抗和/或博纳吐单抗变体与派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段的组合用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法和组合物。

Composition and method for treatment of diffuse large B cell lymphoma

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的组合物和方法相关申请本申请要求于2017年10月13日提交的美国临时申请No.62/571,870的优先权权益，出于所有目的，其通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及癌症治疗领域。具体地，本专利技术涉及使用包含博纳吐单抗(blinatumomab)和/或博纳吐单抗变体与派姆单抗(pembrolizumab)、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段的组合治疗来治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuselargeBcelllymphoma，DLBCL)。
技术介绍
在欧洲和美国，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma，NHL)的年发病率估计为15至20例/100,000(Fisher和Fisher，2004)。DLBCL是成人中最常见的淋巴恶性肿瘤，在西方国家占所有NHL的31％，占全世界所有B细胞肿瘤的37％(NHLclassificationproject，Blood1997；Swerdlowetal，WHOclassification2016)。DLBCL的峰值发病率是在七十岁人群中(Martellietal，2013)，发病率从0.3/100.000/年(35至39岁)提高到26.6/100,000/年(80至84岁；Morganetal，1997)。根据世界卫生组织(WorldHealthOrganization，WHO)分类，DLBCL对应于一组由具有泡状核、突出的核仁、嗜碱性的胞质和异常高的增殖速率的大细胞构成的淋巴恶性肿瘤。弥漫性大B细胞淋巴瘤在生物学和临床上是异质的，其亚组由形态学、免疫表型、遗传改变和转录模式所限定。尽管大多数情况是从头出现的，但有些情况是侵略性较小的淋巴瘤(例如慢性淋巴细胞白血病或滤泡性淋巴瘤)的进展或转化(Hartge和Wang，2004)。尽管存在这种异质性，除了原发性中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)DLBCL外，DLBCL通常也以相似的方式治疗(Gisselbrechtetal，2010)。总的来说，DLBCL是具有侵袭性但潜在地可治愈的恶性肿瘤。在具有局限性疾病的患者中，治愈率特别高，其5年无进展存活(progressionfreesurvival，PFS)为80％至85％。患有晚期疾病或症状性疾病的患者的5年PFS为约50％。患有DLBCL的患者的一线治疗的选择基于个体IPI得分和年龄。这导致了DLBCL患者的3个主要亚组：老年患者(＞60岁，aaIPI＝0至3)、低危年轻患者(≤60岁，aaIPI＝0至1)和高危年轻患者(≤60岁，aaIPI＝2至3；Martellietal，2013)。每14或21天给予利妥昔单抗环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)是用于DLBCL的一线治疗的基石(Zelenetzetal，2016；Tillyetal，2015)，特别是对于老年患者和具有低危特征的更年轻患者而言。对于老年患者，引入由长春新碱和泼尼松组成的“前期(pre-phase)”可有助于降低毒性。具有低危特征的更年轻患者也可在无放射治疗的情况下用利妥昔单抗、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、博来霉素和泼尼松(RACVBP)进行治疗，或对于大体积疾病用放射治疗的情况下用R-CHOP21进行治疗。高危年轻患者代表了DLBCL的一线治疗中的当前最大挑战。这些患者中的约30％是一线R-CHOP难治性的。除R-CHOP之外，还考虑了其他数种选择，包括参加临床试验或将高剂量化学治疗与自体造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT)结合使用。目前仅在一线化疗后未达到完全响应(completeresponse，CR)的合格DLBCL患者或患有化学敏感性复发的患者中推荐自体HSCT(Barosietal，2005)。尽管自从将利妥昔单抗引入到一线治疗中以来观察到改善，但在具有低IPI的患者中观察到10％至20％的复发，而在高IPI的患者中观察到30％至50％的复发。r/rDLBCL中目前使用了多种补救方案。CORAL研究表明，当使用利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷(RICE)或利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷(也称为Ara-C)和顺铂(R-DHAP)随后是自体HSCT时响应率无差异，总体响应率(overallresponserate，ORR)为63％。三分之一的患者未响应于化学治疗，只有一半的患者能够进行自体HSCT。对于先前接受过利妥昔单抗或在诊断后1年内复发的患者，结局尤其差(Gisselbrechtetal，2010)。同种异体HSCT被考虑用于患有复发的DLBCL的选定患者组(Friedberg，2011)。然而，这种治疗与高治疗相关死亡率有关(高至约25％)。对于对重度挽救方案或HSCT没有足够响应或不是候选者的患者，预后很差，没有明确的护理标准。本领域中明显需要用于治疗DLBCL的新方法和组合物。
技术实现思路
本公开内容基于以下发现：包含博纳吐单抗和派姆单抗、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段的组合治疗可用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。因此，在一个方面中，提供了在对象中治疗DLBCL的方法，该方法包括向所述对象施用博纳吐单抗或博纳吐单抗变体，以及向所述对象施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。在某些示例性实施方案中，DLBCL对于先前的治疗而言是难治性的或在先前的治疗之后复发。在某些示例性实施方案中，向所述对象全身施用博纳吐单抗或博纳吐单抗变体，例如通过连续静脉内输注(CIVI)。在另一些示例性实施方案中，向所述对象全身施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，例如通过IV。在某些示例性实施方案中，在施用第一剂量的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之前或者与施用第一剂量的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段同时，向所述对象施用第一剂量的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体。在某些示例性实施方案中，博纳吐单抗或博纳吐单抗变体每天施用。在某些示例性实施方案中，在第一剂量的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之后约21天施用第二剂量的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。在某些示例性实施方案中，施用一个或更多个约每21天施用的另外的第二剂量的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。在某些示例性实施方案中，派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段以约200mg的剂量施用。在某些示例性实施方案中，博纳吐单抗或博纳吐单抗变体以至少约9μg的初始剂量施用。在某些示例性实施方案中，博纳吐单抗或博纳吐单抗变体以约28μg、约56μg或约112μg的维持剂量施用。在某些示例性实施方案中，在第一治疗周期中施用博纳吐单抗或博纳吐单抗变体，随后是无治疗周期，随后是一个或更多个巩固周期。在某些示例性实施方案中，第一治疗周期为约49至约63天。在某些示例性实施方案中，第一治疗周期为约56天。在某些示例性实施方案中，无治疗周期为约14至约28天本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗对象中的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括：/n向所述对象施用博纳吐单抗或博纳吐单抗变体；以及/n向所述对象施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，从而治疗所述对象中的DLBCL。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171013 US 62/571,8701.治疗对象中的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包括：
向所述对象施用博纳吐单抗或博纳吐单抗变体；以及
向所述对象施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，从而治疗所述对象中的DLBCL。


2.权利要求1所述的方法，其中所述DLBCL对于先前的治疗而言是难治性的或在先前的治疗之后复发。


3.权利要求1所述的方法，其中向所述对象全身施用所述博纳吐单抗或所述博纳吐单抗变体，并且/或向所述对象全身施用所述派姆单抗、所述派姆单抗变体或其抗原结合片段。


4.权利要求1所述的方法，其中在施用第一剂量的所述派姆单抗、所述派姆单抗变体或其抗原结合片段之前，向所述对象施用第一剂量的所述博纳吐单抗或所述博纳吐单抗变体。


5.权利要求1所述的方法，其中向所述对象施用第一剂量的所述博纳吐单抗或所述博纳吐单抗变体同时施用第一剂量的所述派姆单抗、所述派姆单抗变体或其抗原结合片段。


6.权利要求4所述的方法，其中所述博纳吐单抗或所述博纳吐单抗变体每天施用。


7.权利要求4所述的方法，其中第二剂量的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段在第一剂量的所述派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之后约21天施用。


8.权利要求7所述的方法，其中施用一个或更多个约每21天施用的另外的第二剂量的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。


9.权利要求4所述的方法，其中所述派姆单抗、所述派姆单抗变体或其抗原结合片段以约200mg的剂量施用。


10.权利要求4所述的方法，其中所述博纳吐单抗或所述博纳吐单抗变体以至少约9μg/d的初始剂量施用。


11.权利要求10所述的方法，其中所述博纳吐单抗或所述博纳吐单抗变体以约28μg/d、约56μg/d或约112/dμg的维持剂量施用。


12.权利要求6所述的方法，其中在第一治疗周期中施用所述博纳吐单抗或所述博纳吐单抗变体，随后是无治疗周期，随后是一个或更多个巩固周期。


13.权利要求12所述的方法，其中所述第一治疗周期为约49至约63天。


14.权利要求13所述的方法，其中所述第一治疗周期为约56天。


15.权利要求12所述的方法，其中所述无治疗周期为约14至约28天。


16.权利要求15所述的方法，其中所述无治疗周期为约21天。


17.权利要求12所述的方法，其中所述一个或更多个巩固周期中的每一个为约14至约28天。


18.权利要求17所述的方法，其中所述一个或更多个巩固周期中的每一个为约21天。


19.权利要求4所述的方法，其中在第1天向所述对象施用第一剂量的所述博纳吐单抗或所述博纳吐单抗变体，并且在第1天向所述对象施用第一剂量的所述派姆单抗、所述派姆单抗变体或其抗原结合片段。


20.权利要求4所述的方法，其中在第1天向所述对象施用第一剂量的所述博纳吐单抗或所述博纳吐单抗变体，并且在约第15天向所述对象施用第一剂量的所述派姆单抗、所述派姆单抗变体或其抗原结合片段。


21.权利要求4所述的方法，其中在第1天向所述对象施用第一剂量的所述博纳吐单抗或所述博纳吐单抗变体，并且在约第19天向所述对象施用第一剂量的所述派姆单抗、所述派姆单抗变体或其抗原结合片段。


22.权利要求3所述的方法，其中所述博纳吐单抗或所述博纳吐单抗变体通过连续静脉内输注(CIVI)施用。


23.权利要求3所述的方法，其中所述派姆单抗、所述派姆单抗变体或其抗原结合片段通过静脉内(IV)输注施用。


24.治疗对象中的DLBCL的方法，其包括：
在第1至7个治疗日中的每一天向所述对象施用剂量为约9μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体；以及
在第1个治疗日向所述对象施用初始剂量为约200mg派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，以及一个或更多个约每21天施用的约200mg的后续剂量的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。


25.权利要求24所述的方法，其还包括在第8至14个治疗日中的每一天向所述对象施用剂量为约28μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体。


26.权利要求25所述的方法，其还包括在第22至56个治疗日中的每一天向所述对象施用剂量为约112μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体。


27.权利要求25所述的方法，其还包括在第15至56个治疗日中的每一天向所述对象施用剂量为约56μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体。


28.权利要求24所述的方法，其还包括在第8至56个治疗日中的每一天对所述对象施用剂量为约28μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体。


29.治疗对象中的DLBCL的方法，其包括：
在第一治疗周期的第1至7天中的每一天向所述对象施用剂量为约9μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体；以及
在所述第一治疗周期的第15天，向所述对象施用初始剂量为约200mg的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，以及一个或更多个约每21天施用的约200mg的后续剂量的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。


30.权利要求29所述的方法，其还包括在第8至56个治疗日中的每一天向所述对象施用剂量为约28μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体。


31.治疗对象中的DLBCL的方法，其包括：
在第一治疗周期的第1至7天中的每一天向所述对象施用剂量为约9μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体；以及
在所述第一治疗周期的第19天，向所述对象施用初始剂量为约200mg的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，以及一个或更多个约每21天施用的约200mg的后续剂量的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。


32.权利要求31所述的方法，其还包括在所述第一治疗周期的第8至14天中的每一天向所述对象施用剂量为约28μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体。


33.权利要求32所述的方法，其还包括在所述第一治疗周期的第22至56天中的每一天向所述对象施用剂量为约112μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体。


34.权利要求32所述的方法，其还包括在所述第一治疗周期的第15至56天中的每一天向所述对象施用剂量为约56μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体。


35.权利要求31所述的方法，其还包括在所述第一治疗周期的第8至56天中的每一天向所述对象施用剂量为约28μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体。


36.权利要求24、29或31中任一项所述的方法，其还包括无治疗周期，其中不向所述对象施用博纳吐单抗或博纳吐单抗变体，持续约14至约28天。


37.权利要求36所述的方法，其中所述无治疗周期为约21天。


38.权利要求36所述的方法，其还包括一个或更多个巩固周期，其中每天向所述对象施用约29μg、约56μg或约112μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体，持续约14至约28天。


39.权利要求38所述的方法，其中所述一个或更多个巩固周期各自为约21天。


40.治疗对象中的DLBCL的方法，其包括：
在第一治疗周期的第1至7天中的每一天向所述对象施用剂量为约9μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体，并在所述第一治疗周期的第8至56天中的每一天向所述对象施用剂量为约28μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体；以及
在第1个治疗日向所述对象施用初始剂量为约200mg的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，以及一个或更多个约每21天施用的约200mg的后续剂量的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。


41.治疗对象中的DLBCL的方法，其包括：
在第一治疗周期的第1至7天中的每一天向所述对象施用剂量为约9μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体，在所述第一治疗周期的第8至14天中的每一天向所述对象施用剂量为约28μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体，以及在所述第一治疗周期的第15至56天中的每一天向所述对象施用剂量为约112μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体；以及
在所述第一治疗周期的第1天，向所述对象施用初始剂量为约200mg的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，以及一个或更多个约每21天施用的约200mg的后续剂量的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。


42.治疗对象中的DLBCL的方法，其包括：
在第一治疗周期的第1至7天中的每一天向所述对象施用剂量为约9μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体，在所述第一治疗周期的第8至14天中的每一天向所述对象施用剂量为约28μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体，以及在所述第一治疗周期的第15至56天中的每一天向所述对象施用剂量为约56μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体；以及
在所述第一治疗周期的第1天，向所述对象施用初始剂量为约200mg的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，以及一个或更多个约每21天施用的约200mg的后续剂量的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。


43.治疗对象中的DLBCL的方法，其包括：
在第一治疗周期的第1至7天中的每一天向所述对象施用剂量为约9μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体，并在所述第一治疗周期的第8至56天中的每一天向所述对象施用剂量为约28μg的博纳吐单抗或博纳吐单抗变体；以及
在所述第一治疗周期的第15天，向所述对象施用初始剂量为约200mg的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段，以及一个或更多个约每21天施用的约200mg的后续剂量的派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。


44.治疗对象中的DLBCL的方法，其包括：
在第一治疗周期的第1至7天中的每一天向所述对象施用剂量为约9μg的博纳吐单抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：扎卡里·齐默尔曼，晓红·阿莉西亚·张，彼得·克里斯托弗·霍兰，珍妮特·富兰克林，格雷戈里·弗里贝里，
申请(专利权)人：美国默沙东药厂，美国安进公司，
类型：发明
国别省市：美国;US