用于癌症治疗的生物标志物制造技术

技术编号:23089574 阅读:54 留言:0更新日期:2020-01-11 02:45
提供了可用于鉴定多种癌症的生物标志物,所述癌症对用包含派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段与塔利拉维(talimogene laherparepvec)的组合治疗进行的治疗有响应。提供了治疗对用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段进行的单药治疗具有抗性的癌症的方法。还提供了在患有肿瘤的对象中治疗癌症的方法,所述肿瘤具有低CD8+密度、低或阴性干扰素γ特征和/或低或阴性PD‑L1状态。

Biomarkers for cancer treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症治疗的生物标志物相关申请本申请要求于2017年4月28日提交的美国临时申请No.62/491,746的优先权权益。上述申请的内容在此出于所有目的通过引用整体并入。
本专利技术涉及癌症治疗的领域。特别地,本专利技术涉及可用于鉴定多种可用包含派姆单抗(pembrolizumab)、派姆单抗变体和/或其抗原结合片段与塔利拉维(talimogenelaherparepvec)的组合治疗进行治疗的癌症的生物标志物。
技术介绍
用抗PD-1或抗PD-L1抗体进行的治疗在患有多种癌症的患者中导致长期的抗肿瘤响应,并且其正在成为对患有转移性黑素瘤、头颈癌、肺癌、肾癌和膀胱癌、以及梅克尔细胞癌(Merkelcellcarcinoma)和霍奇金病(Hodgkin’sdisease)的患者的护理治疗标准(Sharma,P.,和Allison,J.P.(2015).Thefutureofimmunecheckpointtherapy.Science348,56-61)。然而,在所有这些适应证中,仅一小群患者对治疗有响应,其中大多数患者主要对PD-1阻断具有抗性。因此,需要靶向对PD-1阻断具有抗性的癌症的新的癌症治疗。
技术实现思路
本公开内容基于可用于鉴定肿瘤的生物标志物(例如,瘤内生物标志物)的发现,所述肿瘤对用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段与塔利拉维进行的组合治疗有响应。本专利技术特别地可用于在对象中治疗先前用单药治疗(即,用检查点抑制剂(例如,用抗PD-L1治疗或抗PD-1治疗(例如,派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段)))不能治疗或不能充分治疗的肿瘤。确定了溶瘤病毒塔利拉维(一种单纯疱疹病毒1型,其被设计成优先在肿瘤中复制并产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor,GM-CSF))的瘤内施用提高人患者中细胞毒性T细胞的瘤内浸润,从而当在以下对象中作为组合治疗使用时改善抗PD-1抗体派姆单抗的抗肿瘤活性:患有表现出低CD8+T细胞密度、低或阴性干扰素γ特征、和/或低或阴性PD-L1状态(status)的肿瘤的对象,和/或对先前检查点抑制剂治疗(例如,抗PD-L1治疗或抗PD-1治疗(例如,派姆单抗))无响应或响应差、或者由于例如低PD-L1状态而不太可能对用检查点抑制剂(例如,用抗PD-L1治疗或抗PD-1治疗(例如,派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段))进行的单药治疗有响应的对象。在一个方面,提供了在对象中治疗肿瘤的方法,其包括:选择患有肿瘤的对象,所述肿瘤包含小于约1500、约1400、约1300、约1200、约1100、约1000、约900、约800、约700、约600或约500个细胞/mm2的CD8+T细胞浸润密度(infiltrationdensity);向所述对象施用塔利拉维;以及向所述对象施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。在某些实施方案中,与选自以下的特征基因(signaturegene)的对照组的预先指定阈值相比,在施用之前,肿瘤表达更低水平的两种、三种、四种或五种干扰素γ(interferongamma,IFNγ)特征基因:IFNγ、信号转导及转录激活蛋白1(signaltransducerandactivatoroftranscription1,STAT1)、C-C趋化因子受体5型(C-Cchemokinereceptortype5,CCR5)、趋化因子(C-X-C基序)配体9(CXCL9)、穿孔素1(perforin1,PRF1)、HLA-DRA、趋化因子(C-X-C基序)配体10(CXCL10)、趋化因子(C-X-C基序)配体11(CXCL11)、吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase1,IDO1)和颗粒酶A(granzymeA,GZMA)。在某些实施方案中,在施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之前,肿瘤不表达IFNγ特征基因。在某些实施方案中,在施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之前,肿瘤具有小于约50%的程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)状态。在某些实施方案中,在施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之前,肿瘤具有小于约1%的PD-L1状态。在某些实施方案中,塔利拉维瘤内施用于对象和/或派姆单抗或其抗原结合片段全身性施用于对象。在某些实施方案中,塔利拉维在施用派姆单抗或其抗原结合片段之前向对象施用。在某些实施方案中,在施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之后,发生经注射肿瘤的尺寸减小和/或非注射肿瘤的尺寸减小。在某些实施方案中,在施用塔利拉维之后,肿瘤中CD8+T细胞浸润密度增大。在某些实施方案中,在施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之后,对象中循环的分裂中CD8+T细胞增多。在某些实施方案中,对象患有选自以下的癌症:黑素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、肾细胞癌、胃癌、食管癌、肛管癌、胆道癌和胰腺癌。在某些实施方案中,黑素瘤是皮肤黑素瘤、转移性黑素瘤或葡萄膜黑素瘤,乳腺癌是HER2+乳腺癌、HER2-HR+乳腺癌或三阴性乳腺癌,前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostatecancer),膀胱癌是移行细胞癌或尿路上皮癌,头颈癌是复发性或转移性头颈鳞状细胞癌,和/或肉瘤是软组织肉瘤或骨肉瘤。在某些实施方案中,肿瘤包含小于约1000个细胞/mm2的CD8+T细胞浸润密度。在一个方面,提供了在对象中治疗对用检查点抑制剂(例如,用抗PD-L1治疗或抗PD-1治疗(例如,派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段))进行的单药治疗响应差或无响应的肿瘤的方法,其包括向所述对象施用塔利拉维,以及向所述对象施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。在某些实施方案中,在施用之前,肿瘤包含小于约1500、约1400、约1300、约1200、约1100、约1000、约900、约800、约700、约600或约500个细胞/mm2的CD8+T细胞浸润密度;与选自以下的特征基因的对照组的预先指定阈值相比,在施用之前,肿瘤表达更低水平的两种、三种、四种或五种干扰素γ(IFNγ)特征基因:IFNγ、STAT1、CCR5、CXCL9、PRF1、HLA-DRA、CXCL10、CXCL11、IDO1和GZMA;和/或在施用塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之前,肿瘤具有小于约50%的PD-L1状态。在一个方面,提供了在对象中治疗在用检查点抑制剂(例如,用抗PD-L1治疗或抗PD-1治疗(例如,派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段))进行单药治疗期间进展的肿瘤的方法,其包括向所述对象施用塔利拉维,以及向所述对象施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。在某些实施方案中,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.在对象中治疗肿瘤的方法,其包括:/n选择患有肿瘤的对象,所述肿瘤包含小于约1500、约1400、约1300、约1200、约1100、约1000、约900、约800、约700、约600或约500个细胞/mm

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170428 US 62/491,7461.在对象中治疗肿瘤的方法,其包括:
选择患有肿瘤的对象,所述肿瘤包含小于约1500、约1400、约1300、约1200、约1100、约1000、约900、约800、约700、约600或约500个细胞/mm2的CD8+T细胞浸润密度;
向所述对象施用塔利拉维(talimogenelaherparepvec);以及
向所述对象施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。


2.权利要求1所述的方法,其中与选自以下的特征基因的对照组的预先指定阈值相比,在施用之前,所述肿瘤表达更低水平的两种、三种、四种或五种干扰素γ(IFNγ)特征基因:IFNγ、信号转导及转录激活蛋白1(STAT1)、C-C趋化因子受体5型(CCR5)、趋化因子(C-X-C基序)配体9(CXCL9)、穿孔素1(PRF1)、HLA-DRA、趋化因子(C-X-C基序)配体10(CXCL10)、趋化因子(C-X-C基序)配体11(CXCL11)、吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)和颗粒酶A(GZMA)。


3.权利要求1所述的方法,其中在施用所述塔利拉维和所述派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之前,所述肿瘤不表达IFNγ特征基因。


4.权利要求1所述的方法,其中在施用所述塔利拉维和所述派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之前,所述肿瘤具有小于约50%的程序性死亡配体1(PD-L1)状态。


5.权利要求1所述的方法,其中在施用所述塔利拉维和所述派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之前,所述肿瘤具有小于约1%的PD-L1状态。


6.权利要求1所述的方法,其中所述塔利拉维在施用所述派姆单抗或其抗原结合片段之前向所述对象施用。


7.权利要求1所述的方法,其中所述对象患有选自以下的癌症:黑素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、肾细胞癌、胃癌、食管癌、肛管癌、胆道癌和胰腺癌。


8.权利要求7所述的方法,其中:
所述黑素瘤是皮肤黑素瘤、转移性黑素瘤或葡萄膜黑素瘤;
所述乳腺癌是HER2+乳腺癌、HER2-HR+乳腺癌或三阴性乳腺癌;
所述前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌;
所述膀胱癌是移行细胞癌或尿路上皮癌;
所述头颈癌是复发性或转移性头颈鳞状细胞癌;和/或
所述肉瘤是软组织肉瘤或骨肉瘤。


9.权利要求1所述的方法,其中所述肿瘤包含小于约1000个细胞/mm2的CD8+T细胞浸润密度。


10.在对象中治疗对用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段进行的单药治疗响应差或无响应的肿瘤的方法,其包括:
向所述对象施用塔利拉维;以及
向所述对象施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。


11.权利要求10所述的方法,其中:
在施用之前,所述肿瘤包含小于约1500、约1400、约1300、约1200、约1100、约1000、约900、约800、约700、约600或约500个细胞/mm2的CD8+T细胞浸润密度;
与选自以下的特征基因的对照组的预先指定阈值相比,在施用之前,所述肿瘤表达更低水平的两种、三种、四种或五种干扰素γ(IFNγ)特征基因:IFNγ、STAT1、CCR5、CXCL9、PRF1、HLA-DRA、CXCL10、CXCL11、IDO1和GZMA;和/或
在施用所述塔利拉维和所述派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之前,所述肿瘤具有小于约50%的PD-L1状态。


12.在对象中治疗在用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段进行单药治疗期间进展的肿瘤的方法,其包括:
向所述对象施用塔利拉维;以及
向所述对象施用派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段。


13.权利要求12所述的方法,其中:
在施用之前,所述肿瘤包含小于约1500、约1400、约1300、约1200、约1100、约1000、约900、约800、约700、约600或约500个细胞/mm2的CD8+T细胞浸润密度;
与选自以下的特征基因的对照组的预先指定阈值相比,在施用之前,所述肿瘤表达更低水平的两种、三种、四种或五种干扰素γ(IFNγ)特征基因:IFNγ、STAT1、CCR5、CXCL9、PRF1、HLA-DRA、CXCL10、CXCL1l、IDO1和GZMA;和/或
在施用所述塔利拉维和所述派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段之前,所述肿瘤具有小于约50%的PD-L1状态。


14.治疗肿瘤的方法,其包括使所述肿瘤与塔利拉维和派姆单抗、派姆单抗变体或其抗原结合片段接触,所述肿瘤具有小于约1500、约1400、约1300、约1200、约1100、约1000、约900、约800、约700、约600或约500个细胞/mm2的CD8+T细胞浸润密度。


15.权利要求14所述的方法,其中所述肿瘤来自患有选自以下的癌症的对象:黑素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、肾细胞癌、胃癌、食管癌、肛管癌、胆道癌和胰腺癌。


16.权利要求15所述的方法,其中:
所述黑素瘤是皮肤黑素瘤、转移性黑素瘤或葡萄膜黑素瘤;和/或
所述头颈癌是复发性或转移性头颈鳞状细胞癌。


17.权利要求14所述的方法,其中与选自以下的特征基因的对照组的预先指定阈值相比,在接触之前,所述肿瘤表达更低水平的两种、三种、四种或五种干扰素γ(IFNγ)特征基因:IFNγ、STAT1、CCR5、CXCL9、PRF1、HLA-DRA、CXCL10、CXCL11、IDO1和GZMA。


18.权利要求14所述的方法,其中在与所述塔利拉维和所述派姆单抗、派姆...

【专利技术属性】
技术研发人员:詹尼弗·洛兰·甘塞特亚伯拉罕·安东尼奥·安德森凯文·古尔斯基
申请(专利权)人:美国默沙东药厂美国安进公司
类型:发明
国别省市:美国;US

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