药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及8‑氯‑5‑甲基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氧基)环己基]‑4，6‑二氢‑[1，2，4]三唑并[4，3‑a][1，4]苯并二氮杂

Pharmaceutical preparations

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物制剂专利
本专利技术涉及包含8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂的药物组合物、用于制备其的方法以及其在治疗疾病中的用途。
技术介绍
已报道多种化学化合物用于治疗或预防其中V1a抑制起作用或涉及V1a抑制的疾病或病况。8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂(CAS1228088-30-9)已在WO2010/0608361中描述，并且其复杂多晶型形态以及其合成途径在WO2015/0823702中描述。8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂草可用于治疗自闭症，特别是治疗自闭症谱系障碍(ASD)患者的核心社交和沟通缺陷，而目前可用的治疗仅解决相关的行为问题或合并症。8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂的先前已知的制剂是含有乳糖一水合物和具有过氧化物作为杂质的粘合剂的胶囊制剂。此外，使用流化床制粒法制备胶囊制剂。不含乳糖的制剂是令人感兴趣的，以应对患者中潜在的乳糖不耐受。不含过氧化物的制剂(诸如不含聚维酮的制剂)是令人感兴趣的，用于稳定8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂并且避免其氧化成8-氯-5-甲基-5-氧基(oxido)-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂-5-鎓。施用和管理药物是护理人员的日常工作，即成年人对于儿童患者的日常工作。更加有效的药物施用模式有益于患者和护理人员，因此将改善依从性并且减轻护理人员的压力，这通过更高满意度和对日常生活更少的干扰得以证明。以胶囊服用的8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂对于儿童患者难以将其整体吞服。在施用至患者之前从胶囊中取出粉末状的8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂以将药物与食物或饮料混合，这确实使护理人员可能暴露于在皮肤、鼻或嘴上接触药物或吸入粉末药物。潮湿条件下的流化床制粒技术可能导致8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂的多晶型形式中的不希望的变化。流化床制粒技术是敏感(湿度、温度、空气)且复杂的过程，受到例如批次和过滤器筛网的限制。因此，需要广泛适用且稳定的8-氯-5-甲基-1-[4-(2-吡啶基氧基)环己基]-4，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂草药物制剂，其适用于儿科和青少年患者。制剂还应当能够以容易和可重复的方式生产。定义术语“崩解剂”是指被添加以通过例如膨胀、芯吸、产生泡腾或熔融来辅助口服剂型解聚的物质。这可以是在潮湿时溶解并且膨胀从而导致片剂在体内破裂并且释放活性成分用以吸收的赋形剂。实例包括交联聚合物如交聚维酮(如PolyplasdoneTMXL10)、交联羧甲基纤维素钠(如)等，以及改性淀粉如羧基乙酸淀粉钠(如)。具体实例是交联羧甲基纤维素钠。术语“填充剂”是指通过增加总体积来充满片剂尺寸的赋形剂。填充剂使得最终产品可以具有适当的体积用于患者处理。填充剂的实例包括纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇等。具体实例是淀粉(如STA-RX1500、CAS号9057-07-2)、玉米淀粉、甘露醇(如M100、M200)、异麦芽酮糖醇(Isomalt)(如GalenIQTM721)、麦芽糊精(如麦芽糊精DE15-18)和微晶纤维素(如PH101、PH102)。具体实例是甘露醇和玉米淀粉。术语“粘合剂”是指将片剂中的成分结合在一起的赋形剂。粘合剂确保可以以所需机械强度形成片剂和颗粒剂，并且为低活性剂量片剂赋予体积。粘合剂的实例包括聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP，诸如共聚维酮(PVP/VA64)、(聚维酮K30)等)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)，以及蛋白质如明胶。具体实例是共聚维酮。术语“助流剂”是指通过减小粒间摩擦来增强产品流动的赋形剂。助流剂的实例包括二氧化硅(胶体)、聚乙二醇PEG6000、气相法二氧化硅200、滑石等。具体实例是胶体无水二氧化硅。术语“润滑剂”是指防止成分凝结在一起并且防止成分粘附到片剂冲头或胶囊填充机上的赋形剂。润滑剂还确保可以在活性成分与壁之间具有低摩擦的情况下发生片剂形成和喷出。润滑剂的实例是矿物质如滑石或二氧化硅，以及脂肪如硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等。具体实例是硬脂酰富马酸钠。术语“薄膜包衣体系”是指包覆核的体系。薄膜包衣体系的实例包括基于的材料等。术语“基于的材料”是指“薄膜包衣体系”如II31F265002褐、32F265006褐、II31K28690白、QX321A265005褐、II85F26792褐、II85F18422白、II85F205106蓝、85F220063黄等。术语“包衣剂”是指适合作为涂覆至固体剂型如片剂的薄包衣的材料。实例是聚乙烯醇。术语“着色剂”是指变色剂如白色颜料。实例是二氧化钛和(2E)-3-氧代-2-(3-氧代-5-硫代-1H-吲哚-2-亚基)-1H-吲哚-5-磺酸铝。术语“增塑剂”是指降低材料的塑性或粘度的添加剂。实例是Macrogol(聚乙二醇)/PEG3350。术语“甜味剂”是指使组合物变甜的添加剂。实例是三氯蔗糖。术语“抗粘剂”是包衣体系中防止剂型在制备过程中粘着的组分。实例是滑石、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、二氧化硅等。具体实例是滑石。术语“包衣载体”或“处理液”是指有助于将包衣添加至核的材料。包衣载体在加工过程中基本上移除。实例是有机溶剂、水等。具体实例是纯净水。术语如x±y％意指x％-y％至x％+y％的范围。实例是5±1％意指4％(含)至6％(含)的范围。在任何崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂和/或式I的化合物的上下文中的术语如“x±y重量％”是指占核的总重量的“x±y重量％”。例如，200mg片剂核中的10mg式I化合物为占总核重量的5重量％的式I的化合物。在任何包衣剂、着色剂、增塑剂和/或抗粘剂的上下文中的术语如“x±y重量％”是指占薄膜包衣的总重量的“x±y重量％”。例如，6mg片剂包衣中的1.5mg二氧化钛为占“薄膜包衣体系”或“包衣体系”的总重量的25重量％。术语“包含在核中的式I的化合物”意指式I的化合物仅在核中。术语“药用赋形剂”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质，诸如稀释剂、填充剂、助流剂、润本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171208 EP 17206197.01.一种药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物，





2.一种不含过氧化物的药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物





3.根据权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含在核中的式I的化合物，特别是5±1重量％的式I的化合物，更特别是5重量％的式I的化合物。


4.根据权利要求3所述的药物组合物，所述药物组合物在所述核中还包含以下化合物中的至少一种：
i)崩解剂，
ii)填充剂，
iii)助流剂，和
iv)润滑剂。


5.根据权利要求3至4中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含由以下组成的核：
i)如权利要求1中定义的式I的化合物，
ii)崩解剂，
iii)填充剂，
iv)助流剂，和
v)润滑剂。


6.根据权利要求3-5中任一项所述的药物组合物，其中
i)所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，特别是5±1重量％的交联羧甲基纤维素钠，更特别是5重量％的交联羧甲基纤维素钠，
ii)所述填充剂是甘露醇和/或淀粉，特别是85±3重量％的填充剂，更特别是70重量％的甘露醇和15重量％的淀粉，
iii)所述助流剂是胶体无水二氧化硅，特别是2±1重量％的胶体无水二氧化硅，更特别是2重量％的胶体无水二氧化硅，以及
iv)所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠，特别是3±1重量％的硬脂酰富马酸钠，更特别是3重量％的硬脂酰富马酸钠。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含薄膜包衣体系，特别地薄膜包衣体系包含：
i)包衣剂，
ii)着色剂，
iii)增塑剂，
iv)抗粘剂，和
v)包衣载体。


8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中
i)所述包衣剂是聚乙烯醇，特别是40±2重量％的聚乙烯醇，更特别是40重量％的聚乙烯醇，
ii)第一着色剂是二...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕特里克·珍玛丽·布森，乔治·亨梅尔，托马斯·彼得·威廉·诺洛克，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH