用于对颗粒进行包衣的方法技术

本发明专利技术涉及用于对颗粒进行包衣的方法，其特征在于，通常在包衣期间添加粉末状辅料。通常，该包衣方法包括乌斯特流化床包衣。本发明专利技术提供了一种在包括包衣处理室的包衣机中对颗粒进行包衣的方法，其中颗粒包含活性药物成分，该方法包括：(i)向处理室添加颗粒；(ii)通过第一入口向处理室添加包衣处方；和(iii)通过第二入口向处理室添加粉末状辅料。本发明专利技术还提供了可通过本发明专利技术的方法获得的包衣颗粒，优选至少80％w/w的包衣颗粒在10‑1200微米的粒度范围以内。包衣颗粒优选用于施用活性药物成分的方法或用于治疗或预防疾病或病症的方法。本发明专利技术还提供了一种药物组合物，其包含可通过本发明专利技术的方法获得的包衣颗粒，优选作为用于口服的液体处方的一部分。

Method for coating particles

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于对颗粒进行包衣的方法
本专利技术涉及一种用于对颗粒进行包衣的方法，其特征在于，通常在包衣期间添加粉末状辅料。通常，该包衣方法包括流化床包衣。该方法尤其适用于用可调节药物释放的包衣材料对微粒或颗粒进行包衣。
技术介绍
微粒在药物制剂中是一种众所周知的活性药物成分释放系统。可对包含一种或多种活性药物成分的微粒进行包衣，以改变微粒的特性。例如，可将颗粒进行功能包衣(肠溶包衣或抗胃液包衣)，这种功能包衣能抵抗在胃内分解，但是会在肠内分解，以释放出活性药物。该包衣还可构造为缓释型的，以在一段时间内释放出药物。现在的一些药物以液体制剂的形式给药，该液体制剂包含分散在液体介质中的包衣微粒。这些液体制剂比片剂或胶囊更易于患者吞咽，因此在儿童和老年人群中特别有用。这种包衣可以配置为提供调节药物释放的功能包衣。可通过各种方式对颗粒进行包衣，其中流化床包衣(Fluidisedbedcoating-FBC)是一种常用方法。已知FBC可以用于制备包衣微粒，例如具有功能包衣的微粒，其适用于上述液体制剂。FBC可通过顶部喷射、底部喷射(乌斯特，即Wurster)或切向喷射(转子工艺)进行。上述每种方法都有自己的技术特征：设备/选件、包衣工艺和工艺模式。与顶部喷射或转子工艺相比，乌斯特FBC结合使用分区(塔/柱)和配气板，以将颗粒流组织在喷嘴附近。在乌斯特FBC中，包衣液的液滴在喷射后仅经过很短的距离便可沉积到被包衣颗粒上。这样，包衣材料包覆得更均匀。底部喷射(乌斯特)FBC因其包衣均匀性好且包衣效率高而成为制药行业最常用的包衣工艺。在乌斯特FBC中，处理塔包含待包衣颗粒床，并且通过引起循环颗粒流的气流对该颗粒床进行流化。喷嘴位于流化床的底部，循环气流迫使颗粒穿过乌斯特柱向上通过喷嘴。喷嘴在与颗粒流向相同的方向喷射包衣处方的雾化液滴。包衣处方包含涂料成分和有机溶剂或水性涂料载体。随着包衣处方的液滴沉积在通过的颗粒表面上，这些颗粒向上移动进入膨胀区。气流速度在膨胀区降低，使得颗粒循环回到流化床，到达乌斯特柱的“降流”区域。膨胀区还使粒子间距进一步临时增大，以最大程度地减少颗粒的聚集。随着颗粒进入并通过膨胀区，有机溶剂或水性包衣载体蒸发，使非挥发性包衣材料成分留在颗粒表面上，作为形成的包衣膜的一部分。即将干燥的颗粒流过“降流”区域，并被气流吸入乌斯特柱，以再次通过喷嘴。包衣过程中工艺参数通常设置到以实现最佳的载体去除效果和薄膜特性为目的。这种批量处理继续进行，直到将颗粒均匀地包覆到所需的包衣比例、膜层厚度或质量增加量为止。如上所述，FBC包衣可被用于制备包含活性药物成分的微粒，并作为易于吞咽的液体制剂的一部分给药。US7,906,145说明了一种含有缓释包衣微粒的即用型悬浮液。用于产生缓释微粒的包衣制剂基于乙基纤维素(用于控制药物释放的水不溶性聚合物)，并添加有成孔剂(例如聚乙烯吡咯烷酮，这是一种用于在包衣中形成孔的水溶性聚合物)。在包衣处方中使用有机溶剂通过FBC将包衣材料包覆到颗粒上。WO2011/107855A2也说明了一种含有缓释包衣微粒的即用型悬浮液。该技术由复杂的包衣系统组成，该系统由形成在微粒核心上至少四层包衣膜组成：1)密封包衣；2)药物层；3)控释聚合物层；4)保护包衣层。在包衣处方中使用有机溶剂通过FBC将包衣材料包覆到颗粒上。US2005/0265955A1说明了一种适合于制备缓释口服制剂的缓释药物颗粒。该颗粒包含药物-离子交换树脂复合物以及使用聚合物包衣材料的可透水扩散隔膜。在包衣处方中以水为溶剂通过FBC将包衣材料包覆到颗粒上。WO2017/012935也说明了一种用于液体药物的多层微粒包衣系统，该系统具有改良的药物释放特征，例如抗胃液性或缓释性。该包衣系统包括至少五层：1)隔离层；2)药物层；3)中间层；4)控释层；5)最外层。最外层包含亲水和疏水组分，并且能够使微粒在水性介质中保持稳定一天至一个月。在包衣处方中以水为溶剂或使用有机溶剂通过FBC将包衣材料包覆到颗粒上。通过FBC对小颗粒(直径小于1000微米的微粒)进行包衣的一个缺点是，随着包衣液体的干燥，颗粒会变得发粘。这种粘性会导致颗粒粘在一起形成团块。当涂料成分的粘结强度大于作用在喷射的颗粒上的分离力时，就会发生团聚。颗粒的大小很重要，因为包衣颗粒越小，团聚程度越高。这是因为颗粒的数量密度增大，由此提高了在颗粒之间形成液体桥梁的可能性。高粘度包衣处方可能是颗粒团聚的主要原因。此外，对于乌斯特包衣工艺，由于喷嘴产生文丘里效应，导致颗粒被集中吸入至流化床底部的喷嘴区，因此易于此附近发生团聚。更重要的是，在对微粒进行包衣时，微粒可能会堵在乌斯特柱外部的“降流”区域中，在该区域中，即将干燥的微粒已准备好被气流吸入乌斯特柱中并再次喷射。这是由于包衣材料的粘性和小颗粒之间很强的颗粒间作用力降低了颗粒的流动性导致的。在“降流”区域处堵住或不流动的颗粒会降低干燥气体流量，从而导致进一步的颗粒团聚和/或颗粒之间的包衣分布不均。图1示出了乌斯特流化床中的不同区域。出于多种原因，不希望包衣颗粒发生团聚。团聚的颗粒大于单个颗粒，并且可能导致更宽的粒径分布和不同的溶出特性，从而影响药物的生物利用度。较大的团聚颗粒可能堵塞向处理塔中喷射包衣制剂的喷嘴。对于包含用于液体制剂的药物的包衣颗粒，较大的团聚颗粒在使用时可能使液体制剂具有令人不快的“砂砺”质地。此外，较大的团聚颗粒可能先于较小的单个颗粒从悬浮液中沉降出来，并且可能在液体被咽下之后残留在饮用容器中，使得颗粒内的药物剂量难以控制。当颗粒粘附在FBC的乌斯特柱外部的“降流”区域中时，包衣液滴无法充分包覆这些颗粒，因此无法提供有效的包衣功能。因此，需要最大限度地减少在FBC期间发生的颗粒团聚，并防止颗粒在FBC的“降流”区域中粘附。最大限度地减少团聚的现有技术方法包括控制FBC的工艺参数、以及向包衣制剂中添加其它组分。例如，改变在包衣制剂中使用的增塑剂可使得包衣制剂的粘性较低，从而减少团聚。还可在包衣制剂中加入助流剂，以减少颗粒间的摩擦并增强颗粒混合物的流动，从而减少团聚。US2010/0034968说明了一种使用流化床转子处理器对颗粒进行包衣的方法。在该方法中，将不含助流剂的未稀释聚合物溶液/分散液喷射到含药物的颗粒核心上。在喷射聚合物溶液/分散液的同时连续地向转子室引入粉末助流剂，以防止团聚。该方法可应用于直径为50-10000微米的颗粒，并且使用大量助流剂(聚合物重量的10-100％)。当颗粒依次通过液体聚合物喷射区和粉末助流剂喷射区时，助流剂和聚合物在所形成的膜中均匀混合，这与在聚合物喷涂液中添加助流剂的结果类似。US20150352568A1说明了一种改良的FBC乌斯特装置，该装置具有连接至干粉源的喷枪组件，目的是防止因喷涂液中存在粉末成分(例如辅料、活性药物或聚合物)而导致喷嘴堵塞或结块)。US2008/000419A1试图通过修改包衣室和底部穿孔板的设计来改善在包衣期间在“降流”区域中的颗粒流动性。但是，仍然需要进一步改进使用乌斯特FBC的包衣方法并进一步减少团聚。
技术实现思路
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【技术保护点】
1.一种用于在包括处理室的包衣机中对微粒进行包衣的方法，其中所述微粒包含活性药物成分，所述方法包括：/n(i)向所述处理室添加微粒；/n(ii)通过第一入口向所述处理室添加包衣处方；和/n(iii)通过第二入口向所述处理室添加粉末状辅料。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171012 GB 1716716.41.一种用于在包括处理室的包衣机中对微粒进行包衣的方法，其中所述微粒包含活性药物成分，所述方法包括：
(i)向所述处理室添加微粒；
(ii)通过第一入口向所述处理室添加包衣处方；和
(iii)通过第二入口向所述处理室添加粉末状辅料。


2.一种用于在乌斯特流化床包衣机中对微粒进行包衣的方法，所述包衣机包括处理塔和喷嘴，其中所述微粒包含活性药物成分，所述方法包括：
(i)向所述处理塔添加微粒，以在所述处理塔中产生流化微粒流；
(ii)通过包括喷嘴在内的第一入口向所述处理塔添加包衣处方以对所述微粒进行包衣；和
(iii)通过第二入口向喷射区或处理塔添加粉末状辅料。


3.一种用于在包括处理塔和喷嘴的乌斯特流化床包衣机中用控释药物包衣材料对颗粒进行包衣的方法，其中所述颗粒包含活性药物成分，所述方法包括：
(i)向所述处理塔添加颗粒，以在所述处理塔中产生流化颗粒流；
(ii)通过喷嘴向处理塔添加控释药物包衣处方，以使用控释药物包衣材料对所述颗粒进行包衣；和
(iii)通过第二入口向喷射区或处理塔添加粉末状辅料。


4.根据权利要求3所述的方法，其中至少80％w/w的待包衣颗粒在10-10000微米的粒度范围以内。


5.根据权利要求1或2所述的方法，其中至少80％w/w的微粒在10-1000微米、10-350微米或10-200微米的粒度范围以内。


6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述粉末状辅料包括助流剂或由助流剂组成。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述助流剂选自：滑石粉、高岭土、膨润土、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸铝、硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠、硅酸镁、硅酸钙、硅酸铝镁、二氧化硅、胶体二氧化硅、疏水性胶体二氧化硅、氧化铝、氧化镁、二氧化钛、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、以及它们的组合。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述助流剂是硬脂酸镁。


9.根据权利要求7所述的方法，其中所述助流剂是二氧化硅。


10.根据权利要求7所述的方法，其中所述助流剂是硬脂酸镁和二氧化硅的组合。


11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述包衣处方包括至少一种聚合物，并且，以所述包衣处方中的干聚合物的重量为基础，所述粉末状辅料的添加量为0.1-50％、或0.5-20％、或0.5-10％w/w。


12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述粉末状辅料是干燥的。


13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述粉末状辅料的中值粒度为大于0至200微米、0.1-100微米、或1-50微米，或者大约为10微米。


14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中第(iii)步中的所述粉末状辅料是连续或间歇性地添加的。


15.根据前述权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘芳，
申请(专利权)人：赫特福德大学高等教育公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB