【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与改变的TCA循环代谢相关的病状的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求于2018年5月30日提交的美国临时专利申请第62/677,940号、于2018年5月7日提交的美国临时专利申请第62/667,893号、于2018年4月24日提交的美国临时专利申请第62/662,014号、于2018年3月30日提交的美国临时专利申请第62/650,395号、于2018年2月16日提交的美国临时专利申请第62/710,357号、于2017年8月18日提交的美国临时专利申请第62/547,547号以及于2017年7月24日提交的美国临时专利申请第62/536,318号的权益和优先权，这些美国临时专利申请中的每个美国临时专利申请的内容通过引用并入。
本申请涉及用于治疗与改变的TCA循环代谢相关的病状的组合物和方法。
技术介绍
三羧酸(TCA)循环(也称为柠檬酸循环或克雷布斯循环)的异常代谢与多种疾病相关，这些疾病包含遗传性代谢病症、神经退行性疾病和癌症。TCA循环的遗传性病症导致幼儿的智力残疾、各种神经问题以及死亡...
【技术保护点】
1.一种化合物，其包括：/n一种或多种TCA循环中间体或其前药；以及/n一个或多个氨基酸。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170724 US 62/536,318;20170818 US 62/547,547;20181.一种化合物，其包括：
一种或多种TCA循环中间体或其前药；以及
一个或多个氨基酸。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物包括：
彼此化学连接的两种或更多种TCA循环中间体或其前药；以及
两个或更多个氨基酸。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述一种或多种TCA循环中间体或其前药选自由以下组成的组：柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸和β-羟基戊酸。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述一种或多种TCA循环中间体或其前药是琥珀酸。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述TCA循环中间体或其前药由选自由(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)组成的组的式表示：
A—β-羟基丁酸—B—β-羟基丁酸—A(IV)，以及
C—D—E(V)，
其中：
A是丝氨酸；
B是琥珀酸；
C是苹果酸；
D是琥珀酸；并且
E是丝氨酸。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述一个或多个氨基酸选自由丝氨酸和酪氨酸组成的组。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述一个或多个氨基酸是丝氨酸。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中所述两种或更多种TCA中间体或其前药通过多元醇连接。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述多元醇是甘油。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物由式(VI)表示：
其中：
R1、R2和R3是琥珀酸；
R4、R5和R6是丝氨酸；并且
R4、R5和R6通过其侧链上的氧原子分别连接到R1、R2和R3。
11.一种治疗受试者的与改变的TCA循环代谢相关的病状的方法，所述方法包括向所述受试者提供化合物，所述化合物包括：
一种或多种TCA循环中间体或其前药；以及
一个或多个氨基酸。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述化合物包括：
彼此化学连接的两种或更多种TCA循环中间体或其前药；以及
两个或更多个氨基酸。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述一种或多种TCA循环中间体或其前药选自由以下组成的组：柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸和β-羟基戊酸。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种TCA循环中间体或其前药是琥珀酸。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述TCA循环中间体或其前药由选自由(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)组成的组的式表示：
A—β-羟基丁酸—B—β-羟基丁酸—A(IV)，以及
C—D—E(V)，
其中：
A是丝氨酸；
B是琥珀酸；
C是苹果酸；
D是琥珀酸；并且
E是丝氨酸。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸选自由丝氨酸和酪氨酸组成的组。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸是丝氨酸。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述两种或更多种TCA中间体或其前药通过多元醇连接。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述多元醇是甘油。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物由式(VI)表示：
其中：
R1、R2和R3是琥珀酸；
R4、R5和R6是丝氨酸；并且
R4、R5和R6通过其侧链上的氧原子分别连接到R1、R2和R3。
21.一种化合物，其包括：
第一TCA循环中间体或其前药；以及
两个或更多个封端部分，所述两个或更多个封端部分共价连接到所述TCA循环中间体或其前药。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中每个封端部分独立地选自由多元醇组成的组。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述TCA循环中间体或其前药选自由以下组成的组：柠檬酸、顺乌头酸、D-异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酰乙酸、丙酮酸、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸和β-羟基戊酸。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述TCA循环中间体或其前药是琥珀酸。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述两个或更多个封端部分是甘油。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中化合物包括通过所述琥珀酸中的末端碳原子共价连接的两个甘油部分。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述化合物由选自(VII)、(VIII)和(IX)的式表示：
28.根据权利要求21所述的化合物，其中：
第一封端部分是氨基酸；并且
第二封端部分是第二TCA循环中间体或其前药。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中所述第一TCA循环中间体是琥珀酸。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中所述第一封端部分是丝氨酸。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中所述第二封端部分是苹果酸。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中所述化合物由式(X)表示：
33.一种化合物，其包括：
多元醇；
TCA循环中间体或其前药，所述TCA循环中间体或其前药共价连接到所述多元醇；以及
氨基酸，所述氨基酸共价连接到所述TCA循环中间体或其前药。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中：所述多元醇是甘油；
所述TCA循环中间体或其前药共价地是琥珀酸；并且
所述氨基酸是丝氨酸。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中所述化合物由式(XIII)表示：
36.根据权利要求34所述的化合物，其中所述化合物由式(XIV)表示：
37.根据权利要求33所述的化合物，其中所述TCA循环中间体是α-酮戊二酸。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中所述氨基酸是丝氨酸。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述多元醇是甘油。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述化合物由式(XV)表示：
41.根据权利要求33所述的化合物，其中所述TCA循环中间体是β-羟基丁酸。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中所述氨基酸是丝氨酸。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述多元醇是甘油。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述化合物由式(XVI)表示：
45.一种化合物，其包括：
柠檬酸盐或柠檬酸或其前药、类似物、衍生物或盐；以及
一个或多个氨基酸。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中所述一个或多个氨基酸中的至少一个是天然存在的氨基酸。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中所有所述一个或多个氨基酸是天然存在的氨基酸。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中所述一个或多个氨基酸选自由以下组成的组：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸以及其组合。
49.根据权利要求45所述的化合物，其中所述一个或多个氨基酸中的至少一个是非天然...
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