用于提高心脏代谢效率的组合物和方法技术

提供了用于提高心脏代谢效率的组合物和方法

【技术实现步骤摘要】
用于提高心脏代谢效率的组合物和方法
[0001]本申请要求于
2018
年3月
26
日提交的美国临时专利申请第
62/647,926
号
、
于
2018
年3月2日提交的美国临时专利申请第
62/637,434
号
、
于
2018
年2月
16
日提交的美国临时专利申请第
62/710,316
号
、
于
2017
年6月
23
日提交的美国临时专利申请第
62/524,237
号和于
2017
年6月
20
日提交的美国临时专利申请第
62/522,214
号的权益和优先权，这些美国临时专利申请中的每个美国临时专利申请的内容通过引用并入
。


[0002]本申请涉及用于提高心脏代谢效率的组合物和方法
。

技术介绍

[0003]心脏病是全球造成死亡的主要原因，
2015
年在全球范围内有
1500
万人死于心脏病
。
在许多形式的心脏病中，心脏效率的降低由线粒体能量代谢的变化引起
。
线粒体是源自葡萄糖和脂肪酸的代谢物被氧化以产生高能分子的亚细胞区室
。
增加心脏中的脂肪酸氧化会减少葡萄糖氧化，并且反之亦然
。
葡萄糖氧化是更高效的能源，但在某些类型的心脏病
(
如心力衰竭
、
缺血性心脏病和糖尿病性心肌病
)
中，脂肪酸氧化在心脏线粒体中占主导
。
因此，心脏的泵血能力降低
。
[0004]修复心肌线粒体中的葡萄糖氧化与脂肪酸氧化之间平衡的现有药物存在严重不足之处
。
其中最重要的是，此类药物只能解决问题的一部分：对脂肪酸氧化而不是葡萄糖氧化的依赖会使能量产生效率降低
10
％，但是心脏病患者的心脏效率通常降低高达
30
％
。
因此，通过改变线粒体代谢来改善心脏功能的现有方法是不令人满意的，并且每年仍有数百万人死于心脏病
。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了刺激心脏葡萄糖氧化和线粒体呼吸的组合物
。
这些组合物包含将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物
(
如曲美他嗪
(trimetazidine))
，以及促进线粒体呼吸的化合物
(
如琥珀酸盐
)。
这些组合物还可以包含如烟酸等充当合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
(NAD
+
)(
其也促进线粒体呼吸
)
的前体的分子
。
优选地，这些组合物包含曲美他嗪衍生物
、
琥珀酸盐和任选地
NAD
+
前体以单个分子的形式共价连接的化合物
。
此类化合物可以在体内代谢以使单独的组分发挥独特的生化作用，从而相对于脂肪酸氧化增加葡萄糖氧化并且改善心脏中的整体线粒体呼吸
。
本专利技术还提供了通过提供本专利技术的组合物来改变心脏代谢的方法
。
[0006]因为这些组合物同时将心脏代谢向葡萄糖氧化改变并增加线粒体呼吸，因此其可用作用于治疗以脂肪酸氧化升高为特征的心脏病
(
如心力衰竭
、
缺血性心脏病和糖尿病性心肌病
)
的治疗剂
。
通过将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化，这些组合物使能源的使用更高效
。
此外，这些组合物刺激葡萄糖氧化和脂肪酸氧化两者共用的并且在心脏病患者中还可能受损的代谢途径
。
一些本专利技术的组合物包含包括共价偶联到一种或多种线粒体
呼吸激活剂的曲美他嗪的化合物
。
[0007]此外，曲美他嗪可能对该人群的一部分引起帕金森氏病症状
。
在不受任何特定理论或作用机制的限制的情况下，据信，以较大分子的组分的形式递送曲美他嗪还可以提高其功效并减轻其副作用
。
[0008]在一个方面，本专利技术包含由式
(I)
表示的化合物：
[0009]A
‑
L
‑
B(I)
，
[0010]其中
A
是将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物，
L
是连接子，并且
B
是促进线粒体呼吸的化合物
。
[0011]将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的该化合物可以是曲美他嗪
、
乙莫克舍
(etomoxir)、
哌克昔林
(perhexiline)、PPAR
激动剂
、
丙二酰辅酶
A
脱羧酶抑制剂或二氯乙酸盐
。
[0012]促进线粒体呼吸的该化合物可以是柠檬酸循环的中间体或可以被代谢以进入柠檬酸循环的分子
。
例如，该化合物可以是琥珀酸盐
、
富马酸盐
、
苹果酸盐
、
草酰乙酸盐
、
柠檬酸盐
、
异柠檬酸盐
、
α
‑
酮戊二酸盐
、
丙酮酸盐
、
丙酮
、
乙酰乙酸
、
β
‑
羟基丁酸
、
β
‑
酮戊酸盐或
β
‑
羟基戊酸盐
。
[0013]该连接子可以是可以在体内切割的任何合适的连接子
。
该连接子可以是烷氧基
。
该连接子可以是任何长度的聚乙二醇
。
优选地，该连接子由
(CH2CH2O)
X
表示，其中
x
＝1‑
15。
[0014]该化合物可以包含共价连接到该化合物的另一组分的
NAD
+
前体分子
。
该
NAD
+
前体分子可以是烟酸
、
烟酰胺或烟酰胺核糖
。
该
NAD
+
前体分子可以连接到改变心脏代谢的该化合物
、
促进线粒体呼吸的该化合物或该连接子
。
该
NAD
+
前体分子可以通过另外的连接子连接到另一组分
。
优选地，该
NAD
+
前体分子通过
1,3
‑
丙二醇键连接到促进线粒体呼本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种由式
(XI)
表示的化合物，其用于治疗受试者的疾病
、
异常或病症，其使用包括向受试者提供由式
(IX)
表示的化合物：
2.
根据权利要求1所述的化合物，其中所述疾病
、
异常或病症包括线粒体功能受损或脂肪酸氧化改变
。3.
根据权利要求1所述的化合物，其中所述疾病
、
异常或病症选自由以下组成的组：心力衰竭
、
缺血性心脏病
、
糖尿病性心肌病
、
风湿性心脏病
、
瓣膜性心脏病
、
动脉瘤
、
动脉粥样硬化
、
高血压
、
外周动脉疾病
、
心绞痛
、
冠状动脉疾病
、
冠心病
、
心脏病发作
、
脑血管疾病
、
中风
、
短暂性脑缺血发作
、
心肌病
、
心包疾病以及先天性心脏病
。4.
一种由式
(XI)
表示的化合物：在制备用于治疗受试者的疾病
、
异常或病症的药物组合物中的应用
。5.
根据权利要求4所述的应用，其中所述疾病
、
异常或病症包括线粒体功能受损或脂肪酸氧化改变
。6.
根据权利要求5所述的应用，其中所述药...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：安布里亚制药公司，
类型：发明
国别省市：