多环IRAK和flt3抑制化合物以及其用途制造技术

本公开的一些实施例包含抑制IRAK和/或FLT3并且可以用于治疗例如某些疾病的本发明专利技术化合物(例如，式(I)化合物)和组合物(例如，药物组合物)。一些实施例包含使用本发明专利技术化合物(例如，在组合物中或在药物组合物中)进行施用和治疗(例如，疾病，如造血系统癌症、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓细胞性白血病(AML))的方法。另外的实施例使用本发明专利技术IRAK和/或FLT3抑制化合物与其它疗法，如癌症疗法的组合来提供疾病治疗。来提供疾病治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多环IRAK和flt3抑制化合物以及其用途
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本申请是要求于2020年12月23日提交的美国临时申请第63/129,895号的优先权的国际申请，所述美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。


[0003]本公开总体上涉及为激酶抑制剂的化合物和组合物以及其在治疗包含癌症的疾病和病症中的用途。

技术介绍

[0004]骨髓增生异常综合征(MDS)是一种恶性、潜在致命的血液疾病，由有缺陷的造血干细胞/祖细胞引起，易患急性髓细胞性白血病(AML)(Corey等人,2007；Nimer,2008)，并且通常进展为耐化疗的继发性急性髓细胞性白血病(sAML)。大多数患有MDS的患者死于骨髓衰竭、免疫功能障碍和/或转化为显性白血病。
[0005]MDS是异质性疾病，几乎没有治疗选择，因为缺乏能够提供持久应答的有效药物。目前MDS的治疗选择有限，但包含同种异体HSC移植、去甲基化剂和免疫调节疗法(Ebert,2010)。虽然造血干细胞(HSC)移植可以用作MDS的治愈性治疗，但许多老年患者无法使用这种选择，他们转而接受支持性护理和输血以改善疾病并发症。不幸的是，即使在HSC移植后，MDS克隆也可以在骨髓中持续存在，并且疾病总是会发展(Tehranchi等人,2010)。对于晚期疾病或高危MDS，患者还可以接受免疫抑制疗法、表观遗传修饰药物和/或化疗(Greenberg,2010)。尽管最近取得了进展，但大多数MDS患者表现出治疗相关的毒性或复发(Sekeres,2010a)。总体而言，这些治疗的功效是可变的，并且与支持性护理相比，预期寿命通常只略有改善。MDS的复杂性和异质性，以及缺乏人异种移植模型是鉴定和评估此疾病的新分子靶标的障碍。
[0006]由于在有缺陷的造血干/祖细胞(HSPC)中获得另外的突变，大约30％的MDS患者也发展为侵袭性AML(Greenberg等人,1997)。AML是一种髓系血细胞的癌症，其特征在于异常白细胞快速生长，积聚在骨髓中，并且干扰正常血细胞的产生。AML是影响成年人的最常见的急性白血病，并且其发病率随着年龄的增长而增加。尽管AML是一种相对罕见的疾病，约占美国癌症死亡人数的1.2％，但随着人口老龄化，其发病率预计会增加。已经鉴定了若干个风险因素和染色体异常，但具体原因尚不清楚。作为一种急性白血病，AML进展迅速，并且如果不治疗，通常会在几周或几个月内致命。与其它类型的AML相比，MDS引起的AML的预后更差。
[0007]已知有若干种化合物可以治疗血液病症和癌症(例如MDS、AML)，但效果不佳。虽然一些已知的化合物，如奎扎替尼(Quizartinib)、吉特替尼(Gilteritiib)和克瑞兰尼(Crenolanib)可以用于治疗AML，但其中一些治疗不能导致完全缓解或部分缓解。例如，在一些情况下，治疗可以导致适应性耐药性或选择对抑制剂具有耐药性的突变，尤其是使用奎扎替尼，其中重复施用可以导致肿瘤细胞增殖抑制的脱敏(Melgar等人,2019)。
[0008]在治疗MDS和/或AML时，需要开发能够抑制适应性耐药性机制的疗法，以提高AML和MDS背景中的存活率。对提高总存活率、缩短住院长度以及再次入院率、克服对其它治疗的获得性耐药性并提高造血干细胞移植成功率的AML药物的需求也没有得到满足。另外，还需要用于治疗MDS的药物，所述这种药物可以减缓向AML的转化速率，并且降低输血依赖性。
[0009]因此，有必要开发有效治疗MDS和/或AML和/或以失调(例如，过度活跃)IRAK(例如，IRAK 1和/或4)为特征的其它病状或病症的治疗和方法。另外，在这样做的过程中，重要的是要确定患者是否可能对特定的治疗或治疗方法有应答。本公开的某些实施例可以解决这些问题中的一个或多个。

技术实现思路

[0010]一方面，本公开涉及一种式(I)化合物：
[0011][0012]或其盐、酯、溶剂化物、光学异构体、几何异构体、异构体的盐、前药或衍生物，
[0013]其中：
[0014]R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、羟基、氧代(＝O)、
‑
CN、氨基、酰胺基、
‑
O
‑
芳基、甲酰氧基(
‑
COH)、羧基(
‑
CO2H)、C1‑
C7烷基、C2‑
C7烯基、C2‑
C7炔基、C1‑
C7杂烷基、C1‑
C7烷氧基、环烷基、螺稠合环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环杂芳基，其中氨基、酰胺基、
‑
O
‑
芳基、甲酰氧基(
‑
COH)、羧基(
‑
CO2H)、C1‑
C7烷基、C2‑
C7烯基、C2‑
C7炔基、C1‑
C7烷氧基、环烷基、螺稠合环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基、氧代、甲酰氧基(
‑
COH)、羧基(
‑
CO2H)、硝基(
‑
NO2)、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、氰基(
‑
CN)、乙炔基(
‑
CCH)、丙炔基、磺基(
‑
SO3H)、杂环基、芳基、杂芳基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
‑
CO
‑
吗啉
‑4‑
基、
‑
CONH2、
‑
CONHCH3、
‑
CON(CH3)2、C1‑
C7烷基、C1‑
C7全氟烷基、C1‑
C7烷氧基、C1‑
C7卤代烷氧基或被环烷基取代的C1‑
C7烷基，其中两个相邻的任选取代基能够结合或稠合以形成环；
[0015]R6选自
[0016][0017]R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
和R
14
各自独立地选自H、卤素、羟基、氧代、
‑
CN、甲酰氧基(
‑
COH)、羧基(
‑
CO2H)、C1‑
C7烷基、C2‑
C7烯基、C2‑
C7炔基、C1‑
C7烷氧基、环烷基、螺稠合环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环杂芳基，其中甲酰氧基(
‑
COH)、羧基(
‑
CO2H)、C1‑
C7烷基、C2‑
C7烯基、C2‑
C7炔基、C1‑
C7烷氧基、环烷基、螺稠合环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环杂芳基任选地被一个或多个卤素和/或C1‑
C6烷基取代；
[0018]R
15
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其盐、酯、溶剂化物、光学异构体、几何异构体、异构体的盐、前药或衍生物，其中：R2、R3、R4和R5各自独立地选自H、卤素、羟基、氧代(＝O)、
‑
CN、氨基、酰胺基、
‑
O
‑
芳基、甲酰氧基(
‑
COH)、羧基(
‑
CO2H)、C1‑
C7烷基、C2‑
C7烯基、C2‑
C7炔基、C1‑
C7杂烷基、C1‑
C7烷氧基、环烷基、螺稠合环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环杂芳基，其中氨基、酰胺基、
‑
O
‑
芳基、甲酰氧基(
‑
COH)、羧基(
‑
CO2H)、C1‑
C7烷基、C2‑
C7烯基、C2‑
C7炔基、C1‑
C7烷氧基、环烷基、螺稠合环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环杂芳基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基、氧代、甲酰氧基(
‑
COH)、羧基(
‑
CO2H)、硝基(
‑
NO2)、
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、氰基(
‑
CN)、乙炔基(
‑
CCH)、丙炔基、磺基(
‑
SO3H)、杂环基、芳基、杂芳基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
‑
CO
‑
吗啉
‑4‑
基、
‑
CONH2、
‑
CONHCH3、
‑
CON(CH3)2、C1‑
C7烷基、C1‑
C7全氟烷基、C1‑
C7烷氧基、C1‑
C7卤代烷氧基或被环烷基取代的C1‑
C7烷基，其中两个相邻的任选取代基能够结合或稠合以形成环；R6选自R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
、R
13
和R
14
各自独立地选自H、卤素、羟基、氧代、
‑
CN、甲酰氧基(
‑
COH)、羧基(
‑
CO2H)、C1‑
C7烷基、C2‑
C7烯基、C2‑
C7炔基、C1‑
C7烷氧基、环烷基、螺稠合环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环杂芳基，其中甲酰氧基(
‑
COH)、羧基(
‑
CO2H)、C1‑
C7烷基、C2‑
C7烯基、C2‑
C7炔基、C1‑
C7烷氧基、环烷基、螺稠合环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环杂芳基任选地被一个或多个卤素和/或C1‑
C6烷基取代；
R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
19
、R
20
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
、R
25
、R
26
、R
27
、R
29
、R
29
和R
30
各自独立地选自H、卤素、羟基、氧代、
‑
CN、甲酰氧基(
‑
COH)、羧基(
‑
CO2H)、C1‑
C7烷基、C2‑
C7烯基、C2‑
C7炔基、C1‑
C7烷氧基、环烷基、螺稠合环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环杂芳基，其中甲酰氧基(
‑
COH)、羧基(
‑
CO2H)、C1‑
C7烷基、C2‑
C7烯基、C2‑
C7炔基、C1‑
C7烷氧基、环烷基、螺稠合环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或稠合环杂芳基任选地被一个或多个卤素和/或C1‑
C6烷基取代；并且m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w和x各自独立地选自0、1、2、3、4或5，其中q+r+s+t至少为1，并且其中u+v+w+x至少为1。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(IIf)化合物：或其盐、酯、溶剂化物、光学异构体、几何异构体或异构体的盐；其中：R
20f
选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、
‑
O
‑
(CH2)
a
‑
(C3‑
C6环烷基)和C3‑
C9杂环基，其中C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基各自任选地被一个或多个选自
‑
OH和卤素的取代基取代，其中C3‑
C6环烷基任选地被一个或多个选自C1‑
C6烷基和卤素的取代基取代，并且其中C3‑
C9杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、
‑
OH和＝O，其中两个相邻的任选取代基能够结合或稠合以形成环；R
21f
、R
22f
和R
23f
各自独立地选自H和卤素；R
24fa
、R
24fb
、R
25fa
、R
25fb
、R
26fa
和R
26fb
各自独立地选自H、卤素、
‑
OH、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基，其中C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基各自任选地被一个或多个卤素原子取代；并且a选自0、1、2、3、4、5和6。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R
24fa
、R
24fb
、R
25fa
、R
25fb
、R
26fa
和R
26fb
中的一个或多个独立地选自卤素、
‑
OH、任选地被取代的C1‑
C6烷基和任选地被取代的C1‑
C6烷氧基。4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中R
20f
为H。5.根据权利要求2或3所述的化合物，其中(i)至(viii)中的至少一项适用：(i)R
20f
选自叔丁基、未被取代的C3环烷基、吡咯烷基、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3、、
其中b为1或2；(ii)R
20f
是其中R
27f
选自
‑
CH3、(iii)R
20f
是其中R
28f
为＝O,并且R
220fa
和R
220fb
各自为
‑
CH3或R
220fa
与R
220fb
键结或稠合以形成氧杂环丁烷基；(iv)R
21f
、R
22f
和R
23f
各自为H；(v)R
21f
和R
23f
各自为F，并且R
22f
为H；(vi)R
21f
和R
23f
各自为H，并且R
22f
为F；(vii)R
24fa
、R
24fb
、R
25fa
、R
25fb
、R
26fa
和R
26fb
各自为H；(viii)R
25fa
、R
25fb
、R
26fa
和R
26fb
各自选自H，并且R
24fa
和/或R
24fb
选自F、
‑
CH3和
‑
CF3。6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(IIg)化合物：
或其盐、酯、溶剂化物、光学异构体、几何异构体或异构体的盐；其中：选自R
20g
选自H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基和C3‑
C9杂环基，其中C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基各自任选地被一个或多个选自
‑
OH和卤素的取代基取代，其中C3‑
C6环烷基任选地被一个或多个选自C1‑
C6烷基和卤素的取代基取代，并且其中C3‑
C9杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、
‑
OH和＝O；R
21g
、R
22g
和R
23g
各自独立地选自H和卤素；并且R
24ga
、R
24gb
、R
25ga
、R
25gb
、R
26ga
、R
26gb
、R
27ga
、R
27gb
、R
28ga
和R
28gb
各自独立地选自H、卤素、
‑
OH和C1‑
C6烷基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R
24ga
、R
24gb
、R
25ga
、R
25gb
、R
26ga
、R
26gb
、R
27ga
、R
27gb
、R
28ga
和R
28gb
中的一个或多个独立地选自卤素、
‑
OH和C1‑
C6烷基。9.根据权利要求7或8所述的化合物，其中R
20g
为H。10.根据权利要求7至9中任一项所述的化合物，其中(i)至(xi)中的至少一项适用：(i)R
20g
选自叔丁基、未被取代的C3环烷基、环烷基、环烷基、其中c为1或2；(ii)R
20g
为其中R
29g
选自未被取代的C3环烷基、
‑
CH3、、(iii)R
21g
、R
22g
和R
23g
各自为H；(iv)R
21g
和R
23g
各自为F，并且R
22g
为H；(v)R
21g
和R
23g
各自为H，并且R
22g
为F；
(vi)是R
24ga
、R
24gb
、R
25ga
、R
25gb
、R
26ga
、R
26gb
、R
27ga
和R
27gb
中的每一个为H；(vii)是R
24ga
、R
25ga
、R
25gb
、R
26ga
、R
26gb
、R
27ga
和R
27gb
中的每一个为H，并且R
24gb
为F；(viii)是R
24ga
、R
24gb
、R
25ga
、R
26ga
、R
26gb
、R
27ga
和R
27gb
中的每一个为H，并且R
25gb
为
‑
CH3；(ix)是R
24ga
、R
24gb
、R
26ga...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：美国政府卫生与公众服务部库洛姆治疗公司，
类型：发明
国别省市：