【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于提高心脏代谢效率的组合物和方法本申请要求于2018年3月26日提交的美国临时专利申请第62/647,926号、于2018年3月2日提交的美国临时专利申请第62/637,434号、于2018年2月16日提交的美国临时专利申请第62/710,316号、于2017年6月23日提交的美国临时专利申请第62/524,237号和于2017年6月20日提交的美国临时专利申请第62/522,214号的权益和优先权，这些美国临时专利申请中的每个美国临时专利申请的内容通过引用并入。
本申请涉及用于提高心脏代谢效率的组合物和方法。
技术介绍
心脏病是全球造成死亡的主要原因，2015年在全球范围内有1500万人死于心脏病。在许多形式的心脏病中，心脏效率的降低由线粒体能量代谢的变化引起。线粒体是源自葡萄糖和脂肪酸的代谢物被氧化以产生高能分子的亚细胞区室。增加心脏中的脂肪酸氧化会减少葡萄糖氧化，并且反之亦然。葡萄糖氧化是更高效的能源，但在某些类型的心脏病(如心力衰竭、缺血性心脏病和糖尿病性心肌病)中，脂肪酸氧化在心脏线粒体中占主导。因此，心脏的泵血能力降低。修复心肌线粒体中的葡萄糖氧化与脂肪酸氧化之间平衡的现有药物存在严重不足之处。其中最重要的是，此类药物只能解决问题的一部分：对脂肪酸氧化而不是葡萄糖氧化的依赖会使能量产生效率降低10％，但是心脏病患者的心脏效率通常降低高达30％。因此，通过改变线粒体代谢来改善心脏功能的现有方法是不令人满意的，并且每年仍有数百万人死于心脏病。
技术实现思路
本专利技术提供...
【技术保护点】
1.一种由式(VII)表示的化合物：/nA-C(VII)，/n其中：/nA包括将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物；并且/nC是NAD
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170620 US 62/522,214;20170623 US 62/524,237;20181.一种由式(VII)表示的化合物：
A-C(VII)，
其中：
A包括将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物；并且
C是NAD+前体分子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中C共价连接到A。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中A是用乙二醇部分聚乙二醇化的。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述乙二醇部分包括(CH2CH2O)X，其中x＝1-15。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述共价连接通过所述乙二醇部分进行。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中所述共价连接不通过所述乙二醇部分进行。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：曲美他嗪(trimetazidine)、乙莫克舍(etomoxir)、哌克昔林(perhexiline)、PPAR激动剂、丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂和二氯乙酸盐。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中C选自由烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖组成的组。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中C是烟酸。
10.根据权利要求5所述的化合物，其中将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的所述化合物是曲美他嗪的聚乙二醇化形式。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中C是共价连接到曲美他嗪的所述聚乙二醇化形式的烟酸。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述烟酸通过聚乙二醇化部分共价连接到曲美他嗪的所述聚乙二醇化形式。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物由式(X)表示：
14.根据权利要求11所述的化合物，其中所述烟酸通过曲美他嗪部分共价连接到曲美他嗪的所述聚乙二醇化形式。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中A是共价连接到C的曲美他嗪，所述C是烟酸。
16.一种由式(VIII)表示的化合物：
A-L-C(VIII)，
其中：
A是将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物；
L是连接子；并且
C是NAD+前体分子。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：曲美他嗪、乙莫克舍、哌克昔林、PPAR激动剂、丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂和二氯乙酸盐。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中A是曲美他嗪。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中C选自由烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖组成的组。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中C是烟酸。
21.根据权利要求16所述的化合物，其中L包括(CH2CH2O)X，其中x＝1-15。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中A是曲美他嗪。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述化合物由式(X)表示：
24.一种由式(VI)表示的化合物：
其中：
位置A、B、C、D、E和F中的至少一个被-(CH2CH2O)nH取代，并且n＝1-15。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中位置F被取代。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物由式(IX)表示：
27.一种由式(I)表示的化合物：
A-L-B(I)，
其中：
A是将心脏代谢从脂肪酸氧化改变为葡萄糖氧化的化合物；
L是连接子；并且
B是促进线粒体呼吸的化合物。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：曲美他嗪、乙莫克舍、哌克昔林、PPAR激动剂、丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂和二氯乙酸盐。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中A是曲美他嗪。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中B选自由以下组成的组：琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、丙酮酸盐、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸盐和β-羟基戊酸盐。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中B是琥珀酸盐。
32.根据权利要求27所述的化合物，其中L包括(CH2CH2O)X，其中x＝1-15。
33.根据权利要求27所述的化合物，其进一步包括C，所述C化学连接到所述式(I)化合物，其中C是NAD+前体分子。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中C选自由烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖组成的组。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中C是烟酸，并且所述式(I)化合物由式(II)表示：
其中y＝1-3。
36.根据权利要求31所述的化合物，其中所述式(I)化合物由式(III)表示：
其中y＝1-3。
37.一种由式(IV)表示的化合物：
其中：
R1、R2和R3独立地选自由H和(C1-C4)烷基组成的组；
R4和R5合起来是＝O、-O(CH2)mO-或-(CH2)m-，其中m＝2-4，或R4是H，并且R5是OR14、SR14或(CH2CH2O)nH，其中R14是H或(C1-C4)烷基，并且n＝1-15；并且
R6是任选地在一个或多个环位置处被杂原子取代的单环或多环结构，其中每个环位置任选地包括一个或多个取代基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中R6的至少一个环位置包括包含促进线粒体呼吸的化合物的取代基。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中促进线粒体呼吸的所述化合物选自由以下组成的组：琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酰乙酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、α-酮戊二酸盐、丙酮酸盐、丙酮、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、β-酮戊酸盐和β-羟基戊酸盐。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中促进线粒体呼吸的所述化合物是琥珀酸盐。
41.根据权利要求38所述的化合物，其中所述取代基包括(CH2CH2O)X，其中x＝1-15。
42.根据权利要求38所述的化合物，其中所述取代基包括NAD+前体分子。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述NAD+前体分子选自由烟酸、烟酰胺和烟酰胺核糖组成的组。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述NAD+前体分子是烟酸，并且所述取代基是
其中y＝1-3。
45.根据权利要求40所述的化合物，其中所述取代基是
其中y＝1-3。
46.根据权利要求37所述的化合物，其中R6是
47.根据权利要求37所述的化合物，其中所述化合物由选自由式(IX)和式(XO组成的组的结构表示：
48.一种由式(V)表示的化合物：
其中：
R1、R2和R3独立地选自由H和(C1-C4)烷基组成的组；
R4和R8合起来是＝O、-O(CH2)mO-或-(CH2)m-，其中m＝2-4，或R4是H，并且R8是H、OR14、SR14或(CH2CH2O)nH，其中R14是H或(C1-C4)烷基，并且n＝115；
R9、R10、R12和R13独立地选自由H和(CH2CH2O)zH组成的组，其中z＝1-6；并且
R11...
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