一种米那普仑异构体的检测方法技术

本发明专利技术提供了一种米那普仑异构体的检测方法，采用正相色谱方法，以直链淀粉‑三(3,5‑二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶为色谱柱填料，以正己烷:乙醇:三氟乙酸:二乙胺为流动相，采用梯度洗脱。本发明专利技术检测方法无需对待测样品进行复杂的前处理，可有效分离原料药或药物组合物中的目标成分和干扰成分，具有高效、简便等优点，适于产业应用。

A method for the determination of the isomers of minopram

【技术实现步骤摘要】
一种米那普仑异构体的检测方法
本专利技术涉及药物检测领域，具体涉及一种米那普仑异构体的检测方法。技术背景抑郁症是一种严重危害人类身心健康的精神疾病，服用抗抑郁药物是治疗抑郁症的主要方法之一。米那普仑是一种特异性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂，于1997年首次在法国上市，用于治疗严重的抑郁症。米那普仑化学名为2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺，其分子中含有两个手性碳原子，目前临床上使用的是米那普仑的外消旋体和左旋体两种形式。手性药物对映体在体内常呈现不同的药理药效学特性，研究表明米那普仑对映体中左旋米那普仑的活性更高，且具有很好的安全性和人体耐受性，与外消旋体相比，左旋米那普仑降低了心血管紊乱及心脏、肝、肾毒性等风险，疗效安全确切。因此，严格控制左旋米那普仑制剂中对应异构体(右旋体)的含量，对于提高药品质量，降低药品的潜在毒副作用，是十分关键且必要的。目前文献公开了一些拆分米那普仑对应异构体的方法，可以拆分得到高纯度的左旋米那普仑对应异构体，但是，目前暂未发现一种高效、简便、灵敏的分析方法，可用于制剂产品中微量米那普仑对应异构体的含量测定。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种高效、简便、灵敏的液相色谱检测方法，用于米那普仑异构体的含量测定。本专利技术提供如下技术方案：一种米那普仑异构体的检测方法，采用正相高效液相色谱方法，以直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶为色谱柱填料，以正己烷:乙醇:三氟乙酸:二乙胺为流动相，采用梯度洗脱。本专利技术所述方法的色谱条件中，以正己烷:乙醇:三氟乙酸:二乙胺＝1000:23-27:1:1为流动相A，以正己烷:乙醇:三氟乙酸:二乙胺＝1000:100:1:1为流动相B；所述梯度洗脱程序如下：优选地，本专利技术所述检测方法的色谱条件中，流动相A为正己烷:乙醇:三氟乙酸:二乙胺＝1000:25:1:1，检测波长为220nm，柱温为35℃，所述色谱柱为CHIRALCELAD-H型色谱柱。优选地，本专利技术所述检测方法中，供试品溶液的制备方法为：取供试品适量，加入有机溶剂，超声，过滤，离心，取上清液即得；其中，所述有机溶剂优选为乙醇和/或乙醇与正己烷的混合溶液。本专利技术进一步提供一种米那普仑异构体的检测方法，采用正相高效液相色谱方法，所述方法包含以下步骤：1)供试品溶液制备：取含有米那普仑的药物组合物颗粒或粉末适量，加入乙醇使其溶解，再加入正己烷：乙醇＝1000:25的混合溶剂，超声，补足失重，过滤，离心，取上清液即得；2)色谱检测：以CHIRALCELAD-H色谱柱为固定相，以正己烷:乙醇:三氟乙酸:二乙胺＝1000:25:1:1为流动相A，以正己烷:乙醇:三氟乙酸:二乙胺＝1000:100:1:1位流动相B；采用如下梯度洗脱程序洗脱：其中检测波长为220nm，柱温35℃，流速为1.2mL/min。本专利技术所述检测方法可用于米那普仑原料药或含有米那普仑的药物组合物中对映异构体的含量测定，所述的药物组合物中含有米那普仑和药学上可接受的辅料，例如填充剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、矫味剂等。本专利技术人在实践研究中发现，药物组合物中辅料杂质、原料药杂质及稀释剂等都会对米那普仑异构体的检测产生干扰，且部分杂质出峰时间较晚，如果没有经过纯化处理，供试品溶液中的各类成分很难在短时间内得到有效的分离。既要保证分离效果，降低各类干扰成分对目标色谱峰的影响，又要尽可能缩短总体分析时间，提高检测效率，对液相色谱分离条件的选择提出了较高的要求。本专利技术人在长期的实验研究中发现，色谱填料、流动相、洗脱梯度等色谱条件对米那普仑异构体的分离效果有显著影响，色谱条件选择不当会导致目标峰无法分离、检测时间延长、峰形差、无法准确定性定量等问题。本专利技术人经过反复摸索和尝试，最终发现在本专利技术的色谱检测条件下，仅需采用常规的供试品制备方法，无需对目标成分高度纯化，即可有效的分离供试品中的米那普仑异构体，该方法操作简便、分离度好、检测时间相对较短，灵敏度高，适于产业上对米那普仑药物组合物中异构体含量的质量控制。附图说明图1为对比例一色谱图图2为对比例二色谱图图3为对比例三色谱图图4为对比例三色谱图图5为对比例四色谱图图6为对比例五色谱图图7为对比例六色谱图图8为对比例七色谱图图9为对比例八色谱图图10为对比例九色谱图图11为实施例一色谱图图12为实施例二色谱图图13为实施例三色谱图图14为实施例四色谱图图15为实施例五色谱图其中，1为左旋米那普仑色谱峰，2为右旋米那普仑色谱峰，3为稀释剂干扰峰，z为杂质干扰峰，a为系统适用性溶液色谱图，b为混合对照品溶液色谱图，c为供试品溶液色谱图，e为稀释剂色谱图，f为左旋米那普仑定位溶液色谱图，g为右旋米那普仑定位溶液色谱图。具体实施方式实验材料和试剂色谱柱：大赛璐药物手性技术(上海)有限公司CHIRALCELAD-H(4.6×250mm；5μm)；ChiralcelOJ(250mm*4.6mm*10μm)液相色谱仪：安捷伦科技(中国)有限公司Agilent1100/Agilent1200；电子天平：赛多利斯(上海)贸易有限公司BP221D；盐酸左旋米那普仑对照品来源：英国Pcl公司；批号：pcl-#-l704；盐酸右旋米那普仑对照品来源：加拿大TLCPharmaceuticalstandardsltd.；批号：1456-086A5；正己烷(来源：ThermoFisherScientific；批号：172469)乙醇(来源：ThermoFisherScientific；批号：158632)三氟乙酸(来源：上海阿拉丁生化科技股份有限公司；批号：I1718064)二乙胺(来源：SIGMA-ALDRICH中国；批号：STBG8700)异丙醇(来源：霍尼韦尔中国有限公司(honeywell)；批号：PQCG1H)盐酸左米那普仑缓释胶囊，购自美国forestpharmaceuticals，inc.，规格：80mg/粒，批号：LOTw00079；盐酸米那普仑片，购自上海现代制药股份有限公司；规格：25mg/片；批号：151101；自制盐酸左米那普仑缓释胶囊，根据US8481598B2中实施例一的处方和制备工艺制得。本专利技术采用不加校正因子的自身对照法(参见中国药典2015版四部通则0512高效液相色谱法)进行右旋体杂质含量计算，具体计算方法为：测定右旋体杂质含量时，按规定的杂质限度(0.5％)，将供试品溶液稀释成与杂质限度相当的溶液，作为对照溶液；取供试品溶液与对照溶液各1针进样，测量供试品溶液中右旋体杂质峰面积和对照溶液主成分(即左旋体)的峰面积，按下式计算含量：式中：Ax为供本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种米那普仑异构体的检测方法，采用正相高效液相色谱方法，其色谱条件为：以直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶为色谱柱填料，以正己烷:乙醇:三氟乙酸:二乙胺为流动相，采用梯度洗脱。/n

【技术特征摘要】
1.一种米那普仑异构体的检测方法，采用正相高效液相色谱方法，其色谱条件为：以直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶为色谱柱填料，以正己烷:乙醇:三氟乙酸:二乙胺为流动相，采用梯度洗脱。


2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱条件中，以正己烷:乙醇:三氟乙酸:二乙胺＝1000:23-27:1:1为流动相A，以正己烷:乙醇:三氟乙酸:二乙胺＝1000:100:1:1为流动相B。


3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于所述梯度洗脱程序如下：





4.根据权利要求1-3中任一项所述的检测方法，其特征在于，所述色谱条件中，流动相A为正己烷:乙醇:三氟乙酸:二乙胺＝1000:25:1:1。


5.根据权利要求1-3中任一项所述的检测方法，其特征在于，所述色谱条件中，检测波长为220nm，柱温为35℃。


6.根据权利要求1-3中任一项所述的检测方法，其特征在于，所述色谱图条件中，色谱柱为CHI...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯潇，周灵利，陈维维，罗雪，
申请(专利权)人：成都康弘药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51