作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其之制备方法，其中邻苯二甲酰亚胺类化合物的通式为

Phthalimide compounds as PDE2 / 4 double inhibitors and their preparation methods

【技术实现步骤摘要】
作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物及其制备方法。
技术介绍
环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内的第二信使。它们存在于很多组织细胞结构中，负责细胞内的信号传导，参与多种生理过程的调节，对细胞的生理活动起着极其重要的作用。cAMP和cGMP浓度失衡会导致多种疾病的产生，因此如何将其浓度维持在正常水平，使机体处于健康状态，已成为成为研究的重点。磷酸二酯酶(Phosphodiesterases，PDEs)是体内唯一可以水解cAMP和cGMP的超级酶家族，人类基因组编码11个PDE家族(PDE1至PDE11)释放一系列PDE同工酶。PDEs家族作为第二信使环核苷酸的基本调节因子参与人体内多种生理学功能的调节，如细胞的成长、分化及移行、基因表达、介质分泌、离子通道作用、平滑肌收缩、神经递质引起的各种生物反应、神经突触功能、脂肪生成、肝糖分解及糖质代谢等。也正因为PDEs的复杂性、多样性及组织分布广泛性,其逐渐被作为治疗多种疾病的新的重要的药物靶点。PDEs抑制剂通过抑制PDEs的活性，调节细胞内cAMP和cGMP浓度水平，进而影响其传导的生理过程，可以达到治疗疾病的目的。研究表明选择性的PDEs抑制剂可能成为多种疾病的治疗药物，包括强心剂、血管扩张剂、肌肉松弛剂、抗抑郁药物、抗血栓药物、治哮喘药物、以及提高记忆及学习能力等药物。到目前为止，已经有多种PDEs抑制剂药物上市，并达到了很好的治疗效果和市场效益，例如PDE1抑制剂长春西汀用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状；PDE3抑制剂米力农、氨力农、依诺昔酮用于治疗慢性、急性心力衰竭；PDE4抑制剂阿普斯特用于治疗银屑病、关节炎，西洛司特用于治疗哮喘和治疗慢性阻塞性肺部疾病；PDE5抑制剂西地那非、他达那非、伐地那非用于治疗男性性功能障碍。有更多的PDEs抑制剂处于临床及临床前的研究阶段。然而，最近越来越多的研究表明单一的PDEs抑制剂在临床上往往表现出较明显的副作用以及药效不强的缺点，如PDE4抑制剂罗氟司特阿普斯特等往往表笑出胃肠副作用、头晕、头痛、恶心、呕吐等，PDE2抑制剂因为药效不强及药代动力学性质不佳等原因至今没有上市药物，而同时对多个PDE亚型有抑制作用的药物成为可能解决这些问题的策略之一。其中报道较多的是以PDE4靶标之一的双靶点PDEs抑制剂如PDE3/4、PDE4/7双靶点抑制剂(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2013,23,375-381；EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2018,146,381-394；EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2018,158,517-533)。中国专利CN110423213A公开了一类以上市药物邻苯二甲酰亚胺类PDE4抑制剂阿普斯特，为结构母核，结构式见式(Ⅱ)，在其苄基芳环上用不同取代基进行取代，得到了一类PDE4和TNF-α双重抑制剂。本专利技术发现将阿普斯特结构中的乙酰氨基换成不同的烷基胺甲基取代基后，能够显著增强这类化合物的PDE2抑制活性，同时保持其PDE4抑制活性。因此，本专利技术提供了一种新型结构的邻苯二甲酰亚胺类PDE2/4双重抑制剂，并发现此类结构的化合物表现出优异的效果和作用，具有潜在的用于治疗老年痴呆、抑郁症、关节炎、哮喘及慢性阻塞性肺部疾病的作用。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题：为了克服现有技术存在的副作用明显、活性等不足的问题，满足日益增长的临床需求，本专利技术提供一种邻苯二甲酰亚胺类化合物对磷酸二酯酶2和4(PDE2/4)具有双重抑制作用，该类化合物药效学性能更好，副作用更小。同时，本专利技术也提供了此类化合物的制备方法，科学合理，简单易行。为了实现本专利技术目的，本专利技术所采用的技术方案如下：本专利技术所述的作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物，通式如式(Ⅰ)：具体的，式(Ⅰ)中，R1为(1-8C)烷基、羟基烷基或芳基，其中芳基包含卤素、甲氧基、三氟甲基、羟基、氰基中的任意数量的一种或多种以任意数量组合的两种或两种以上的取代基。R2为在上述结构中的的苄基苯环上不同位置上的取代基，作为优选，这些取代基选自卤素、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基及硝基中的的任意数量一种或以任意数量组合的两种或两种以上的取代基。作为优选，作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物，结构式为中的任意一种。本专利技术所述的作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类衍生物的制备方法，步骤如下：优选步骤如下：步骤(1)，将2-呋喃甲醛与通式为R1NH2的胺在有机溶剂中回流反应2～12小时，然后降温至室温，加入硼氢化钠搅拌反应5～24小时，反应完毕后，蒸掉有机溶剂，并向剩余物中加入水，析出沉淀，即得到产物2；步骤(2)，向马来酸酐3的乙醚溶液中，再加入步骤(1)制得的产物2，避光搅拌反应2～24小时，制得固体，过滤，待乙醚挥干，得到干燥的化合物4；步骤(3)，-20～0℃条件下将步骤(2)制得的化合物4倒入质量浓度为98％的浓硫酸，反应1～10小时，反应结束后，将反应液逐滴滴加入冰水混合物中，析出固体，抽滤，烘干得到化合物5；步骤(4)，用乙酸将步骤(3)制得的化合物5溶解，加入通式为R1NH2的胺，搅拌逐渐升温至60～180℃，反应2～24小时，然后加入0～10℃的冷水使固体析出，过滤，用乙醇重结晶，过滤，烘干，即得邻苯二甲酰亚胺类化合物6。有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷中的任意一种或几种以任意比例的混合。本专利技术与现有技术相比，具有如下有益效果：本专利技术提供的具有通式6所示结构的领苯二甲酰亚胺类化合物，具有良好的PDE2/4双重抑制活性，相对于传统的单一PDEs类抑制剂，能表现出更为优异的药效学性能并且副作用小。这类化合物可用于制备治疗老年痴呆、抑郁症、关节炎、哮喘及慢性阻塞性肺部疾病等的药物。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的技术方案进行详细的描述。下列实施例用于说明而非限定通式6化合物的合成方法。实施方式中，所述邻苯二甲酰亚胺类化合物包括如下所示的化合物：实施例1：化合物a的制备1，中间体2的制备在圆底烧瓶中加入20ml二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(1:1)，搅拌下依次加入糠醛1.8g(20mmol)，苄胺2.5g(24mmol)45℃反应1h，后降温至25℃，在45分钟内分三次每次加入500mgNaBH4，反应3h后升温至45℃，4小时后停止反应，减压蒸干溶剂。再次加入20ml二氯甲烷溶解，用饱和食盐水和去离子水各洗三次后，减压蒸干溶剂，柱层析分离得到3.4g中间体2，收率79.0％。2，中间体4的制备...

【技术保护点】
1.一种作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于：通式如式(Ⅰ)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于：通式如式(Ⅰ)所示：



式(Ⅰ)中R2为在苄基苯环上不同位置上的取代基。


2.根据权利要求1所述的作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于：式(Ⅰ)中，R1为(1-8C)烷基、羟基烷基或芳基，其中芳基包含卤素、甲氧基、三氟甲基、羟基、氰基中的任意数量的一种或多种以任意数量组合的两种或两种以上的取代基。


3.根据权利要求1所述的作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于：R2为卤素、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基及硝基中的任意数量的一种或以任意数量组合的两种或两种以上的取代基。


4.根据权利要求1所述的作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物，其特征在于：其结构式为



中的任意一种。


5.如权利要求1至4中任一项所述的作为PDE2/4双重抑制剂的邻苯二甲酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于：制备流程如下：





6.根据权利要求5所述的作为PDE2/4...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄险峰，董炎华，许煌，高英，曹依菁，孔韧，宋国强，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32