一种布瓦西坦中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种布瓦西坦中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种布瓦西坦中间体的制备方法，其包括如下步骤：在水和有机溶剂1中，在无机弱碱性试剂存在下，将如式III所示的化合物与如式VI所示的化合物或其盐进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式IV所示的化合物即可。本发明专利技术的制备方法，原料易得且价格低廉；由于一开始就构建了丁内酰胺上的正丙基的手性中心；中间体及产物的分离纯化容易，甚至不需要纯化，操作简单；得到高品质、高光学纯度的产物，布瓦西坦比例大于99.5％，单杂质小于0.1％。

A preparation method of the intermediate of buvasitan

【技术实现步骤摘要】
一种布瓦西坦中间体的制备方法
本专利技术涉及一种布瓦西坦中间体的制备方法。
技术介绍
布瓦西坦(Brivaracetam)是比利时UCB开发的第三代抗癫痫药物，是一种新型的中枢突触囊泡蛋白2A(synapticvesicle2A,SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2016年2月19日已被美国FDA批准用于16岁及以上青少年和成人患者的部分癫痫发作的辅助治疗。目前为止，国内外公开了多条合成路线，共两大类，一类是拆分法；第二类是用手性的中间体(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮为原料合成布瓦西坦不用拆分。具体如下：第一大类，在最后一步通过手性柱拆分得到布瓦西坦。例如，CN1882535A公开了以戊醛和乙醛酸为起始原料合成5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮，再与(S)-2-氨基丁酰胺反应，经氢化还原得到消旋布瓦西坦，经柱拆分的布瓦西坦，该条合成路线生成的是消旋体，最终产物需进行手性制备分离，设备要求高，成本较高。合成路线如下：BenoitM.(J.Med.Chem.2004,47,530-549)报道了2(5H)-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，然后经开环，酰氯化，与(S)-2-氨基丁酰胺关环合成布瓦西坦的反应路线。但该条合成路线生成的是消旋体，最终产物需进行手性制备分离，成本较高。合成路线如下：由于酰胺化中间体不稳定，易消旋，该方法采用一步法、不经分离直接关环制备化合物A。为了避免烷基化/环化过程中的外消旋，其采用以粉状氢氧化钾和四正丁基溴化铵(TBAB)为相转移催化剂的两相方法，且反应温度保持在0℃以下。由于需在低温下进行两相反应，反应时间过长，能效差。此外，如其自述的，当放大规模应用时，这种方法的一个主要缺点是需要使用过柱的方法，从粗产物吡咯烷酮中除去TBAB。因此，该方法总体上不适合工业化生产。CN101263113A公开了一条布瓦西坦的制备路线。该路线以2-己烯酸乙酯为起始物料，经迈克加成得到3-硝基甲基己酸乙酯，经氢化关环得到消旋的4-正丙基吡咯烷酮，经手性分离的到(R)-4-正丙基吡咯烷酮，后再与2-溴丁酸甲酯反应得到(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酸甲酯，再经氨解得到部分消旋化的布瓦西坦，最终也通过制备色谱分离得到高纯度的布瓦西坦，路线较长，有硝基甲烷易爆，手性拆分需要大量溶剂，生产成本高。路线如下：第二类是用手性的中间体(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮为原料合成布瓦西坦不用拆分。Org.ProcessRes.Dev.2016,20,1566-1575.报道了以消旋2-丙基-丁二酸-4-叔丁酯-1-甲酯为起始原料，经酶拆分和还原，关环后得到关键中间体(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，在溴化氢和醋酸溶液中开环，得到(R)-3-溴代甲基己酸，经酯化，后与(S)-2-氨基丁酰胺关环合成布瓦西坦。反应路线如下：如其自述，该方法的缺点是收率和纯度较差：(1)、化合物5在酯化过程中不稳定，残留内酯含量约为5～6％；(2)在缩合反应中，尽管底物6近定量消耗，但是反应收率仅为74～78％w/w。由于需高温回流，底物或中间易发生降解。(3)由于布瓦西坦的高水溶性，反应处理也很难除去所有的盐类，四丁基碘化铵。(4)通过结晶，最后缩合反应的总收率仅为30～40％。(5)酶拆分产物只有97.1％ee，最终布瓦西坦的只有95.9％ee，未达到原料药的要求。CN106279074A公开了一条布瓦西坦的制备路线。该合成路线以(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮为原料，经过卤化开环、缩合、关环得到布瓦西坦。不足在于缩合反应需再DMF中90℃反应18小时；由于高温长时间反应，产生大量消旋副产物，需过柱纯化，不仅收率低(仅40-50％)，由于纯度低用于下一步关环反应的收率也低；不适于工业化应用。CN106365986A和CN106432030A公开了一条布瓦西坦的制备路线。该合成路线以(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮为原料，经过卤化开环、缩合、关环得到布瓦西坦。该缩合反应在有机溶剂中进行，而且固液两相反应，反应时间不好控制，易有大量原料未反应完全影响收率，需过柱纯化，但又不利于工业化应用。此外，该方法仅适用于亚甲基上卤素为氯的情况，当其为溴时，收率和纯度明显变差。CN108503573A中所公开的布瓦西坦的制备路线。该合成路线以(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮为原料，经过卤化开环、酰卤化、缩合、关环得到布瓦西坦。该缩合反应中使用有机碱作为缚酸剂，缩合溶剂为非质子性有机溶剂。由于底物在非质子性有机溶剂中溶解性差，所以是非均相，反应时间不太好控制稳定。且溴取代不稳定，更易发生消除等副反应，反应收率低于75％。且反应结束后体系中的有机碱及盐不易除去，纯度差，影响后续的关环反应的收率(仅70％)、及进一步的目标产物的纯化。因此，上述方法仍需进一步改进。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的布瓦西坦的制备方法需进行手性制备分离，设备要求高、成本较高，或者反应体系为非均相，收率和纯度差的技术缺陷，而提供了一种布瓦西坦及其中间体的制备方法。采用该制备方法可高收率、高纯度的制备得到布瓦西坦，无需过柱纯化，适于工业化生产。本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种布瓦西坦中间体的制备方法，其包括如下步骤：在水和有机溶剂1中，在无机弱碱性试剂存在下，将如式III所示的化合物与如式VI所示的化合物或其盐进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式IV所示的化合物即可；其中，所述的如式VI所示的化合物的盐可为本领域该类反应中常规的盐，例如盐酸盐。其中，所述的有机溶剂1可为本领域该类反应中常规的有机溶剂(例如可与水互溶的、低沸点有机溶剂)，本专利技术中较佳地为醚类溶剂(例如四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃)、酮类溶剂(例如丙酮和/或丁酮)和腈类溶剂(例如乙腈)中的一种或多种；更佳地为四氢呋喃、丙酮和乙腈中的一种或多种(又例如四氢呋喃)。其中，所述的无机弱碱性试剂较佳地为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；更较佳地为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。其中，所述有机溶剂1的用量可不做限定，以不影响反应即可；本专利技术中所述的式III化合物与所述的有机溶剂1的质量体积比较佳地为0.1～0.5g/mL(例如0.17g/mL、0.19g/mL)。其中，所述的水与所述的有机溶剂1的体积比较佳地为1:4～4:1，更佳地为1:2～2:1(例如13:20、3:2)。其中，所述的无机弱碱性试剂与所述的如式VI所示的化合物或其盐的摩尔比较佳地为1:1～4:1(例如2:1)。其中，所述的如式VI所示的化合物或其盐与所述的如式III所示的化合物的摩尔比较佳地为0.8:1～1.5:1(例如1:1～1.2:1)。...

【技术保护点】
1.一种布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在水和有机溶剂1中，在无机弱碱性试剂存在下，将如式III所示的化合物与如式VI所示的化合物或其盐进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式IV所示的化合物即可；/n

【技术特征摘要】
1.一种布瓦西坦中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在水和有机溶剂1中，在无机弱碱性试剂存在下，将如式III所示的化合物与如式VI所示的化合物或其盐进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式IV所示的化合物即可；





2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式VI所示的化合物的盐为盐酸盐；
和/或，所述的有机溶剂1为醚类溶剂、酮类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的无机弱碱性试剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；
和/或，所述的式III化合物与所述的有机溶剂1的质量体积比为0.1～0.5g/mL；
和/或，所述的水与所述的有机溶剂1的体积比为1:4～4:1；
和/或，所述的无机弱碱性试剂与所述的如式VI所示的化合物或其盐的摩尔比为1:1～4:1；
和/或，所述的如式VI所示的化合物或其盐与所述的如式III所示的化合物的摩尔比为0.8:1～1.5:1；
和/或，所述的缩合反应的温度为-50℃～50℃；
和/或，所述的制备方法，还可包括如下后处理步骤：所述的缩合反应结束后，调pH至酸性，萃取，浓缩，即可。


3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，当所述的有机溶剂1为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃和/或甲基四氢呋喃；
和/或，当所述的有机溶剂1为酮类溶剂时，所述的酮类溶剂为丙酮和/或丁酮；
和/或，当所述的有机溶剂1为腈类溶剂时，所述的腈类溶剂为乙腈；
和/或，所述的无机弱碱性试剂为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾；
和/或，所述的式III化合物与所述的有机溶剂1的质量体积比为0.17～0.19g/mL；
和/或，所述的水与所述的有机溶剂1的体积比为1:2～2:1；
和/或，所述的无机弱碱性试剂与所述的如式VI所示的化合物或其盐的摩尔比为2:1；
和/或，所述的如式VI所示的化合物或其盐与所述的如式III所示的化合物的摩尔比为1:1～1.2:1；
和/或，所述的缩合反应的温度为-5℃～5℃；
和/或，所述的后处理步骤中，所述的pH为2-3；
和/或，所述的后处理步骤中，所述的pH采用盐酸调pH；
和/或，所述的后处理步骤中，所述的萃取采用二氯甲烷作为萃取液。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，将如式II所示的化合物与酰氯化试剂进行如下所示的酰氯化反应，得到所述的如式III所示的化合物即可；





5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的酰氯化反应中，所述的酰氯化试剂为氯化亚砜和/或草酰氯；
和/或，所述的酰氯化反应在无溶剂或有机溶剂3中进行；
和/或，所述的酰氯化试剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1.2:1～1.5:1；
和/或，所述的酰氯化反应的温度为30℃～110℃。


6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，在有机溶剂4中，将如式I所示的化合物与HBr进行如下所示的卤化开环反应，得到所述的如式II所示的化合物即可；

【专利技术属性】
技术研发人员：方治坤，巩万春，孙珩，黄建，谢建树，夏广新，刘彦君，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31