一种肝炎药物中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于，以间氟苯胺为起始原料，经过乙酰化氨基保护、傅克酰基化反应、硝化反应、溴化反应，最后偶连得到1,4‑双‑[(4‑乙酰氨基‑2‑氟‑5‑硝基）苯基]丁烷‑1,4‑二酮。本发明专利技术原料易得，反应条件要求低，副反应少，产率高，1,4‑双‑[(4‑乙酰氨基‑2‑氟‑5‑硝基）苯基]丁烷‑1,4‑二酮可以作为制备哌仑他韦的药物中间体。

A preparation method of hepatitis drug intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种肝炎药物中间体的制备方法
本专利技术涉及一种药物中间体的制备方法，具体涉及1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基）苯基]丁烷-1,4-二酮的制备方法。
技术介绍
丙肝被认为是一种慢性肝脏病毒性疾病，美国生物技术巨头艾伯维（AbbVie）推出的泛基因丙肝复方药物Mavyret，用于治疗全部6种基因型（GT1-6）慢性丙型肝炎病毒（HCV）成人患者，该药治疗疗程为8周。HCV患者按疗程服用Maviret后，病毒学治愈率达到98%。Mavyret是由是一种NS3/4A蛋白酶抑制剂glecaprevir和NS5A抑制剂pibrentasvir组成的复方，其中哌仑他韦(pibrentasvir)是首次上市的新化合物。目前文献报道（WO2012051361A1）的哌仑他韦的合成方法是，以4-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸为原料，经过羧基酰氯化，再甲基化得到4-氯-2-氟-5-硝基苯乙酮，再经过溴化、缩合得到1,4-双-[(4-氯-2-氟-5-硝基）苯基]丁烷-1,4-二酮，然后手性还原得到手性丁二醇，再转化成为甲磺酸酯，然后与取代苯胺缩合，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1. 一种肝炎药物中间体的制备方法，所述肝炎药物中间体为1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基）苯基] 丁烷-1,4-二酮，其特征在于，包括以下步骤：/n(1) 将间氟苯胺溶解在乙酸中，加入乙酸酐进行乙酰化反应，获得3-氟乙酰苯胺；/n(2) 使3-氟乙酰苯胺与酰化试剂发生傅克酰基化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮；/n(3) 对4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮进行硝化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟- 5-硝基苯乙酮；/n(4) 将4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯乙酮经过卤代反应，得到2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苄基）乙酮；/n(5) 将2-卤代-1-（4-乙酰氨...

【技术特征摘要】
1.一种肝炎药物中间体的制备方法，所述肝炎药物中间体为1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基）苯基]丁烷-1,4-二酮，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将间氟苯胺溶解在乙酸中，加入乙酸酐进行乙酰化反应，获得3-氟乙酰苯胺；
(2)使3-氟乙酰苯胺与酰化试剂发生傅克酰基化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮；
(3)对4-乙酰氨基-2-氟-苯乙酮进行硝化反应，得到4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯乙酮；
(4)将4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯乙酮经过卤代反应，得到2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苄基）乙酮；
(5)将2-卤代-1-（4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苄基）乙酮与4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基苯乙酮缩合，得到1,4-双-[(4-乙酰氨基-2-氟-5-硝基）苯基]丁烷-1,4-二酮。


2.根据权利要求1所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，在路易斯酸催化剂存在下，3-氟乙酰苯胺与酰化试剂在溶剂中进行傅克酰基化反应。


3.根据权利要求2所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：所述傅克酰基化反应的溶剂为取代饱和烃或取代芳烃；所述取代饱和烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳；所述取代芳烃选自氯苯、硝基苯；所述路易斯酸催化剂选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁；所述酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴；反应温度为0～100℃；所述傅克酰基化反应中物料的克分子配比为：3-氟乙酰苯胺︰酰化试剂︰路易斯酸催化剂=1︰1~3︰2~6；反应时间为12~72小时。


4.根据权利要求3所述的肝炎药物中间体的制备方法，其特征在于：所述傅克酰基化反应的溶剂为二硫化...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈建伟，吴和明，
申请(专利权)人：苏州敬业医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32