血管紧张素受体激动剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗纤维化的组合物、方法和试剂盒。特别地，所述组合物、方法和试剂盒对心肌纤维化的治疗特别有用，但不限于此。本发明专利技术提供一种治疗个体的纤维化的方法，该方法包括给药AT2R选择性激动剂，从而治疗纤维化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血管紧张素受体激动剂及其用途相关申请本申请要求澳大利亚临时申请AU2017902801的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及用于治疗纤维化的化合物、组合物、方法和试剂盒。特别地，所述化合物、组合物、方法和试剂盒对器官纤维化的治疗特别有用，但不限于此。
技术介绍
纤维化或瘢痕化是某些类型的损伤和炎症的自然结果，其特征是多种组织中胶原蛋白和其他细胞外基质(ECM)组分的异常和过度沉积。纤维化能够发生在多种组织中，例如心脏、肺、肝脏、皮肤、血管和肾脏。心血管疾病(CVD)仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，每年造成1700万人死亡，占全世界每2秒死亡1例。重要的是，主要CVD的患病率在60岁以后呈指数级增长，老年患者往往患有心功能障碍或慢性心脏衰竭(CHF)。CVD通常在任何心脏损伤或受伤时发生，然后这会触发先天防御机制和炎症反应来反调节和修复损伤，这一过程称为心肌重塑。然而，重复性损伤或异常调节的反应性重塑最终会导致心脏中过度的胶原蛋白积累，从而发展为逐渐不可逆的纤维化反应，导致永久性瘢痕化或心肌纤维化。随后本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗个体纤维化的方法，所述方法包括对所述个体给药对AT2R的选择性比对AT1R高约100倍的化合物，从而治疗所述个体的纤维化。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170717 AU 20179028011.一种治疗个体纤维化的方法，所述方法包括对所述个体给药对AT2R的选择性比对AT1R高约100倍的化合物，从而治疗所述个体的纤维化。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物对AT2R的选择性比对AT1R高约110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、300、400、500、600、700、800、9000、1000、5000、10000、20000、50000或100000倍。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述化合物是肽。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述化合物是AT2R激动剂。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述化合物是肽，所述肽包括以下氨基酸序列、基本上由或由以下氨基酸序列组成：与血管紧张素肽具有至少约60％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性的氨基酸序列。


6.根据权利要求5所述的方法，其中所述血管紧张素肽是血管紧张素II(AngII)。


7.根据权利要求5所述的方法，其中所述血管紧张素肽是血管紧张素III(AngIII)。


8.根据权利要求5所述的方法，其中所述血管紧张素肽是血管紧张素IV(AngIV)。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述化合物是肽，所述肽包括下式的氨基酸序列、基本上由或由下式的氨基酸序列组成：
Xaa1-Xaa2-Val-Tyr-Ile-Xaa6-Pro-Xaa8
其中Xaa1为极性或亲水性氨基酸(优选为Asp或其保守取代)、缺失或D-氨基酸(优选为极性或亲水性氨基酸的D-氨基酸)；
其中Xaa2是带正电荷的氨基酸(优选为Arg或其保守取代)、缺失或D-氨基酸(优选为带正电荷的氨基酸的D-氨基酸)；
其中Xaa6是组氨酸、酪氨酸或其保守取代；
其中Xaa8是含有芳香环的氨基酸(优选Phe、Trp或其保守取代)、含有杂环的氨基酸、Ala、Ile或其保守取代；并且
优选地，所述肽中的一个或多个氨基酸为β形式。


10.根据权利要求9所述的方法，其中所述肽在N-末端被修饰。


11.根据权利要求10所述的方法，其中所述N-末端修饰减少或抑制被氨基肽酶降解。


12.根据权利要求11所述的方法，其中所述N-末端修饰选自乙酰化、PEG化、N-末端焦谷氨酸、非天然氨基酸取代或如本文所述的任何其他N-末端修饰。


13.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述化合物是肽，所述肽包括以下氨基酸序列中任意一种、基本上由或由以下氨基酸序列中任意一种组成：
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Xaa8，其中Xaa8是任意氨基酸，优选芳族疏水性氨基酸或脂族疏水性氨基酸；
Xaa1-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Xaa8，其中Xaa1为缺失，Xaa8为任意氨基酸，优选为芳族疏水性氨基酸或脂族疏水性氨基酸；
Xaa1-Xaa2-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Xaa8，其中Xaa1和Xaa2二者均缺失并且Xaa8为任意氨基酸，优选为芳族疏水性氨基酸或脂族疏水性氨基酸。


14.根据权利要求13所述的方法，其中任意残基的氨基酸为β形式。


15.根据权利要求14所述的方法，其中所述N-末端氨基酸为D-氨基酸。


16.根据权利要求15所述的方法，其中所述肽能够在N-末端被修饰。


17.根据权利要求16所述的方法，其中所述修饰减少或抑制被氨基肽酶降解。


18.根据权利要求17所述的方法，其中所述修饰选自乙酰化、PEG化、N-末端焦谷氨酸、非天然氨基酸取代或如本文所述的任何其他N-末端修饰。


19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述化合物是肽，所述肽包括以下氨基酸序列中任意一种、基本上由或由以下氨基酸序列中任意一种组成：
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Xaa8，其中Xaa8为Phe、Ile、Trp或Ala；
Xaa1-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Xaa8，其中Xaa1缺失，Xaa8为Phe、Ile、Trp或Ala；或
Xaa1-Xaa2-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Xaa8，其中Xaa1和Xaa2二者均缺失并且Xaa8为Phe、Ile、Trp或Ala。


20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述化合物是肽，所述肽包括以下氨基酸序列中任意一种、基本上由或由以下氨基酸序列中任意一种组成：
D-Arg-Val-Tyr-Ile-His-βPro-Trp；
N-Ac-Arg-Val-Tyr-Ile-His-βPro-Trp；
Asp-βArg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe；
Asp-Arg-Val-βTyr-Ile-His-Pro-Phe；
Asp-Arg-Val-Tyr-βIle-His-Pro-Phe；
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-βPro-Phe；
Arg-Val-βTyr-Ile-His-Pro-Phe；
Arg-Val-Tyr-Ile-His-βPro-Phe；
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-βPhe；
Val-Tyr-Ile-His-βPro-Phe；
Asp-Arg-Val-Tyr-βIle-His-Pro-Ile；
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-βIle；
Arg-Val-Tyr-βIle-His-Pro-Ile；
Arg-Val-Tyr-Ile-His-βPro-Ile；
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-βIle；
D-Asp-Arg-Val-Tyr-βIle-His-Pro-Phe
D-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe；
D-Arg-Val-Tyr-βIle-His-Pro-Phe；
D-Arg-Val-Tyr-Ile-His-βPro-Phe
N-Ac-Arg-Val-Tyr-Ile-His-βPro-Phe；
Asp-βArg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala；
Asp-Arg-βVal-Tyr-Ile-His-Pro-Ala；
Asp-Arg-Val-βTyr-Ile-His-Pro-Ala；
Asp-Arg-Val-Tyr-βIle-His-Pro-Ala；
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-βPro-Ala；
βArg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ala；
Arg-βVal-Tyr-Ile-His-Pro-Ala；
Arg-Val-βTyr-Ile-His-Pro-Ala；
Arg-Val-Tyr-βIle-His-Pro-Ala；
Arg-Val-Tyr-Ile-His-βPro-Ala；
βArg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Trp；
Arg-βVal-Tyr-Ile-His-Pro-Trp；
Arg-Val-βTyr-Ile-His-Pro-Trp；
Arg-Val-Tyr-βIle-His-Pro-Trp；
Arg-Val-Tyr-Ile-His-βPro-Trp；
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-βTrp；
Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Trp；
Val-Tyr-Ile-His-βPro-Trp
Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Trp；
Arg-Val-Tyr-Ile-βTyr-Pro-Trp；
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Trp；
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-βTyr-Pro-Trp；
Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Phe；
Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Phe；
Arg-Val-Tyr-Ile-βTyr-Pro-Phe；
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Phe；
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-βTyr-Pro-Phe；
四唑-CONH-Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Trp；
四唑-CONH-Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Phe；
烟酰胺基-Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Phe；
烟酰胺基-Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Trp；
胆酸-Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Trp；
胆酸-Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Phe；
脱氧胆酸-Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Trp；
脱氧胆酸-Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Phe；
乌索脱氧胆酸-Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Trp；
乌索脱氧胆酸-Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Phe；
奥贝胆酸-Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Trp；或
奥贝胆酸-Arg-Val-Tyr-Ile-Tyr-βPro-Phe。


21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述化合物是肽，所述肽包括以下氨基酸序列、基本上由或由以下氨基酸序列组成：Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Trp。


22.根据权利要求21所述的方法，其中所述肽包含至少一个β形式的氨基酸，优选地，其中所述氨基酸是βPro，更优选地是βhomoPro。


23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述肽包括N-末端修饰，优选选自乙酰化、PEG化、N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·维多普，M·I·阿吉拉尔，M·德博尔戈，E·琼斯，B·海米兹，王燕，
申请(专利权)人：莫纳什大学，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU