一种喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法，该类化合物具有多靶点激酶抑制剂的作用，属于生物医药技术领域。本发明专利技术提供一种稳定性更高的喹唑啉类化合物的晶型，所述喹唑啉类化合物结构式如式(Ⅰ)所示，所述喹唑啉类化合晶型A、Form1、Form2、Form3、Form4、Form5、Form6、Form7、Form8的X‑射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰；本发明专利技术提供喹唑啉类化合物的晶型的制备方法，对该药物的优化和开发具有重要价值，其制备方法简单易操作，工艺提纯效果显著，所使用溶剂对环境危害小，适合工业化生产；本发明专利技术提供喹唑啉类化合物的晶型A具有良好的稳定性、重现性，便于日后生产工艺中转移、储存和操作，临床用药更为安全。

The crystal form and preparation method of a quinazoline compound

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法
本专利技术涉及一种喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法，该类化合物具有多靶点激酶抑制剂的作用，属于生物医药

技术介绍
细胞含有复杂的信号转导通路，这种由酪氨酸蛋白激酶介导信号通路，涉及人类机体众多蛋白结构和功能变化，而细胞的信号转导异常是肿瘤发生和发展的关键因素之一，酪氨酸蛋白激酶靶点是近几十年抗肿瘤药物研究的热点。随着研究的深入和药物的临床应用，发现通过单靶点药物来阻断肿瘤细胞具有特异性的信号转导通路的治疗方式，疗效可能不够客观，存在有旁路代偿信号通路激活的耐药现象，同时还有一定的毒副作用，而开发新型、无毒副作用且能作用于多条信号通路的多靶点药物，具有重大的社会意义和广阔的市场前景。RET蛋白属于钙粘蛋白超家族的受体型激酶之一，为典型的TK结构。RET蛋白是GDNF的受体，其功能是通过形成GDNF-GFRas-Ret激活激酶结构域，导致胞内结构域自身磷酸化，从而启动多种信号通路调节神经嵴细胞的增殖、分化。RET蛋白的激酶可激活多个下游信号通路，包括RAS/RAF/ERK通路、PI3K/Akt本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喹唑啉类化合物的晶型A，其特征在于，所述喹唑啉类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰/n

【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉类化合物的晶型A，其特征在于，所述喹唑啉类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰





2.如权利要求1所述的喹唑啉类化合物的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在4.399°、8.632°、9.559°、11.356°、12.956°、14.202°、17.228°、17.678°、18.827°、19.142°、20.484°、20.941°、21.238°、21.573°、22.619°、23.327°、24.041°、24.476°、25.346°、26.311°、27.262°、28.270°、28.802°、29.613°、30.008°、31.864°、35.659°、36.884°、37.911°处有特征衍射峰。


3.如权利要求1-2任一项所述的喹唑啉类化合物的晶型A的制备方法，包括如下步骤：
(1)将喹唑啉类化合物的粗品用纯化水、乙醇洗涤2次，干燥，再升温干燥，然后加入二甲基亚砜中升温搅拌溶解，过滤，加入纯化水搅拌，再过滤；
(2)将完成步骤(1)的所述喹唑啉类化合物，用纯化水、乙醇依次洗涤，加入乙醇中，加热打浆，过滤，继续用乙醇洗涤后，加入无水乙醇中，然后加入二甲基亚砜，加热，搅拌，降至室温过滤；
(3)将完成步骤(2)的所述喹唑啉类化合物，用无水乙醇洗涤，加入无水乙醇中，加热，搅拌，降至室温后过滤，继续用无水乙醇洗涤后，干燥，即可制得所述喹唑啉类化合物的晶型A。


4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述加热的温度为70℃～80℃；所述打浆的时间为2～5h，所述搅拌的时间为2～5h，所述干燥为真空干燥箱中减压干燥。


5.一种喹唑啉类化合物的晶型Form1的制备方法，其特征在于，将权利要求1-2任一所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中溶解，然后减压旋蒸，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form1；或者将权利要求1-2任一所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中挥发、冷却，然后进行抗溶剂和高分子模板实验得到转晶，析出晶型，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form1。


6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、仲丁醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇中的至少一种，所述溶解的温度为20℃～30℃，所述减压旋蒸的温度为40℃～50℃。


7.采用权利要求5-6任一所述的制备方法制备得到的喹唑啉类化合物的晶型Form1，其特征在于，所述晶型Form1的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰。


8.如权利要求7所述的喹唑啉类化合物的晶型Form1，其特征在于，所述晶型Form1的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在4.294°、8.557°、9.215°、9.920°、10.377°、12.920°、14.047°、15.381°、16.262°、17.142°、18.720°、19.200°、19.919°、20.823°、21.887°、22.554°、23.144°、23.917°、24.523°、26.004°、27.015°、27.601°、27.964°、29.610°、31.984°、32.897°、37.927°处有特征衍射峰。


9.一种喹唑啉类化合物的晶型Form2的制备方法，其特征在于，将权利要求1-2任一所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中加热辅助溶解、晶浆搅拌、冷却后离心，然后低温干燥过夜，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form2。


10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、丁砜、二氧六环、羟基丙酸、乙胺、乙二胺、甘油、二甘醇二甲醚、1,3-二氧杂环戊烷、吡啶中的至少一种。


11.采用权利要求9-10任一所述的制备方法制备得到的喹唑啉类化合物的晶型Form2，其特征在于，所述晶型Form2的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰。


12.如权利要求11所述的喹唑啉类化合物的晶型Form2，其特征在于，所述晶型Form2的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在6.774°、10.775°、11.582°、12.421°、13.272°、13.714°、15.624°、17.864°、18.306°、19.861°、20.860°、21.499°、22.140°、23.942°、24.721°、26.562°、26.982°、28.082°、28.725°、29.341°、30.322°、31.139°、33.005°、33.867°、34.322°、36.362°、37.683°、39.345°处有特征衍射峰。


13.一种喹唑啉类化合物的晶型Form3的制备方法，其特征在于，将权利要求1-2任一所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中溶解，然后减压旋蒸，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form3；或者将权利要求1-2任一所述喹唑啉类化合物的晶型A在溶剂中挥发，然后进行高分子模板实验得到转晶，析出晶型，即可得到所述喹唑啉类化合物的晶型Form3。


14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的至少一种，所述溶解的温度为20℃～30℃，所述减压旋蒸的温度为40℃～50℃。


15.采用权利要求13-14任一所述的制备方法制备得到的喹唑啉类化合物的晶型Form3，其特征在于，所述晶型Form3的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3°～40°处有特征衍射峰。


16.如权利要求15所述的喹唑啉类化合物的晶型Form3，其特征在于，所述晶型Form3的X-射线粉末衍射图谱2θ衍射角在3.975°、8.700°、11.403°、12.480°、15.701°、19.901°、20.182°、20.500°、22.883°处有特征衍射峰。


17.一种喹唑啉类化合物的晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，戴静思，王嫣，董俊军，钱学启，王思明，陈能安，邓联武，
申请(专利权)人：广州六顺生物科技股份有限公司，北京北科华夏生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44