一种左亚叶酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种左亚叶酸的制备方法，属于制药合成工艺技术领域。本发明专利技术提供的制备方法，它包括以下步骤：(1)将左亚叶酸钙分散于溶剂中，再在0～60℃下缓慢与碳酸盐混合进行反应，反应后除去固体，得到左亚叶酸盐溶液；(2)将步骤(1)得到的左亚叶酸盐溶液在‑20～30℃下加入无机酸进行酸化反应，反应后分离出固体，即得。本发明专利技术提供的方法有效的提高了收率，降低了成本和减少了废液的排放，获得的湿品颗粒性好，容易过滤，经冻干获得的左亚叶酸钙离子小于0.1％，纯度大于99.2％，氯化物小于0.5％，其他指标均符合标准要求。

A preparation method of levofloxacin

【技术实现步骤摘要】
一种左亚叶酸的制备方法
本专利技术属于制药合成工艺
，具体是涉及一种左亚叶酸的制备方法。
技术介绍
左旋亚叶酸作为抗肿瘤的解毒剂和抗巨幼细胞贫血的辅助用药，其剂量是亚叶酸的1/2，左旋亚叶酸不需要被二氢叶酸还原酶还原即可参加利用叶酸盐作为一碳单位来源的反应，且左旋亚叶酸可以主动或被动地通过细胞膜；左旋亚叶酸基本作用和叶酸相同，但效果优于叶酸，同时左旋亚叶酸也具有刺激白细胞生长成熟的作用，能改善巨幼细胞性贫血。目前国内以其主要成分上市的产品有注射用亚叶酸钠，注射用亚叶酸钙和亚叶酸钙注射液，国外上市的产品有美国惠氏公司上市的亚叶酸钙注射液和左亚叶酸钙注射液，德国MEDAC公司上市亚叶酸钠注射液和左亚叶酸钠注射液。其中左旋亚叶酸钙的制剂，其钙盐水溶性较小，不易制成高浓度的制剂，在用法用量上受到限制；另一方面，血浆中过高的钙离子浓度可能引起不必要的副作用，因而左旋亚叶酸钙常常需要缓慢滴注。因此将左旋亚叶酸制备成钠盐，具有良好的水溶性和生物相容性,左旋亚叶酸钠的药效和安全性明显优于亚叶酸钠和左旋亚叶酸钙，在临床应用上更有优势。中国专利CN101229167A、中国专利CN101780084A和CN102743331A均报道以左亚叶酸为原料药制备为钠盐形式注射给药制剂，所以原料药左亚叶酸的质量对注射剂的稳定性至关重要。关于左亚叶酸的制备工艺报道较少，中国专利CN88102709A、CN101792444A、US2008/0153849A1均报道了以左亚叶酸钙在水介质中，通过盐酸酸化获得。前者通过向溶解的左亚叶酸钙溶液中滴加盐酸，而美国专利采用了不同酸化方式，将事先溶解好的左亚叶酸钙和盐酸按照一定的滴加速度滴入水中，两种方法获得的左亚叶酸湿品均为浆状，难过滤或离心，从而导致湿品的有关物质增加，且干燥后钙离子和氯离子残留严重超标。因此开发一种适合工业化生产左亚叶酸的新工艺十分重要。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种左亚叶酸的制备方法。本专利技术的技术方案如下：一种左亚叶酸的制备方法，它包括以下步骤：(1)将左亚叶酸钙分散于溶剂中，再在0～60℃下缓慢与碳酸盐混合进行反应，反应后除去固体，得到左亚叶酸盐溶液；(2)将步骤(1)得到的左亚叶酸盐溶液在-20～30℃下加入无机酸进行酸化反应，反应后分离出固体，即得。本专利技术可以采用不影响本方法的具体碳酸盐，本专利技术所提及的碳酸盐不局限于碳酸盐固体，也可以是碳酸盐溶解于水中制备成的碳酸盐水溶液。本专利技术采用的碳酸盐水溶液为不影响本方法的具体碳酸盐的水溶液，在一种优选方案中碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铷、碳酸铯或它们对应的水溶液中的一种或几种，例如，碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸铷水溶液或碳酸铯水溶液；在一种更优选方案中，碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或它们对应的水溶液，例如，碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液。在目前现有技术中，左亚叶酸钙在加入无机酸(例如盐酸)时的酸化机理如下所示：本专利技术的专利技术人在现有技术的基础上，对左亚叶酸钙酸化机理进行了进一步的研究，结果发现：左亚叶酸钙在加入无机酸(例如盐酸)时，确实有一部分左亚叶酸钙，按照现有技术中披露的酸化机理进行酸化反应生成左亚叶酸，但是，由于有机反应过程是复杂的，也存在其他相关反应过程干扰主产物左亚叶酸的形成。我们在进行了大量研究工作后发现：1分子左亚叶酸钙中两个羧基结合1个钙离子，在加入无机酸(例如盐酸)进行酸化反应的进程中，由于左亚叶酸钙的特殊结构，导致其中两个羧基的解离能力不同，其中一个羧基，先解离生成羧酸，另一个羧基，未解离仍然与钙离子结合，形成中间态结构1，具体如下所示：然而，反应中产生的中间态结构1可以与生成的左亚叶酸进一步反应，形成单钙盐结构的中间态结构2(类似于2分子左亚叶酸结合1个钙离子形成单钙盐)，具体如下所示：单钙盐结构的中间态结构2由于水溶性特别差会从溶剂中缓慢析出后，再继续与盐酸进行反应，才可以完全解离形成两个独立的左亚叶酸分子。在左亚叶酸析出的进程中，由于单钙盐结构的中间态结构2的水溶性相对于左亚叶酸更差，更容易析出，从而容易被析出的左亚叶酸固体包裹，为了减少钙离子残留，让单钙盐结构的中间态结构2酸化完全，就需要增加无机酸量和延长酸化时间，而左亚叶酸在强酸性溶液中不稳定，就会导致左亚叶酸有关物质增加，最终导致成品的钙离子和有关物质增加。本专利技术为了克服上述缺陷，采用碳酸盐(如：碳酸钠)与左亚叶酸钙进行离子交换反应，除去碳酸钙沉淀，获得水溶性较好的左亚叶酸钠盐，再进行酸化，形成单钠盐结构的中间态结构3。由于单钠盐结构的中间态结构3水溶性好，在左亚叶酸析出的进程中，不易被包裹，从而利于进一步的解离，避免了上述问题的产生，另外钠盐的溶解度较好，可降低溶剂的用量，有效减少了废水或废液的排放。具体如下所示：本专利技术在步骤(1)中，碳酸盐与左亚叶酸钙摩尔比为0.8～2.5:1，优选为1～2:1，进一步优选为1.5～2:1。进一步的，在步骤(1)中，左亚叶酸钙在溶剂中进行分散的温度为-20～100℃；优选为55～60℃。进一步的，在步骤(1)中，反应温度为0～30℃；更进一步的，优选为0～10℃。本专利技术在步骤(1)中，分散左亚叶酸钙的溶剂为水、C1～C4醇或它们的混合溶剂，进一步的，水与C1～C4醇的混合溶剂中，水与C1～C4醇可以任意体积比混溶。其中，C1～C4醇是指碳原子个数为1～4的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇。在一种优选方案中，分散左亚叶酸钙的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或它们的混合溶剂；更优选的，溶剂为水、甲醇或乙醇；特别更优选的，溶剂为水。分散于溶剂中的左亚叶酸钙的浓度可根据实际情况进行调整，在一种优选方案中，左亚叶酸钙与溶剂的质量比为1:1～1:10000，可以优选为1:5～1:100，进一步优选为1:5～1:50。步骤(1)的一种更具体的操作为：左亚叶酸钙先在加热或不加热的情况下溶解于溶剂中，再在0～15℃下缓慢与碳酸盐溶液混合进行反应，反应后过滤除去析出的固体，滤液为左亚叶酸盐溶液。可进一步对析出的固体用溶剂洗涤，洗后的洗涤液可并入左亚叶酸盐溶液中。本专利技术所提及的左亚叶酸盐溶液中溶剂可以仅仅为水，也可以是水与C1～C4醇的混合液。本专利技术在步骤(2)中采用的无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或碳酸中的一种或几种。本专利技术在步骤(2)中，加入无机酸调节反应体系的pH值至2.0～3.5；优选pH值至2.0～2.5。本专利技术在步骤(2)中的无机酸无需采用高浓度的无机酸，只需采用稀无机酸即可，例如0.2～4N的无机酸，特别是0.5～1.5N的无机酸。具体一点，无机酸可以采用0.2～4N的盐酸，特别是0.5～1.5N的盐酸。进一步的，在步骤(2)中，反应温度为0～20℃；更进一步的，优选为0～5℃。在步骤(2)中，酸化反应中先搅拌反应，然后静置陈化，反应后过滤，滤饼洗涤干燥后得到左亚叶酸固本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左亚叶酸的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：/n(1)将左亚叶酸钙分散于溶剂中，再在0～60℃下缓慢与碳酸盐混合进行反应，反应后除去固体，得到左亚叶酸盐溶液；/n(2)将步骤(1)得到的左亚叶酸盐溶液在-20～30℃下加入无机酸进行酸化反应，反应后分离出固体，即得。/n

【技术特征摘要】
1.一种左亚叶酸的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)将左亚叶酸钙分散于溶剂中，再在0～60℃下缓慢与碳酸盐混合进行反应，反应后除去固体，得到左亚叶酸盐溶液；
(2)将步骤(1)得到的左亚叶酸盐溶液在-20～30℃下加入无机酸进行酸化反应，反应后分离出固体，即得。


2.根据权利要求1所述的左亚叶酸的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铷、碳酸铯或它们对应的水溶液中的一种或几种，优选为碳酸钠、碳酸钾或它们对应的水溶液。


3.根据权利要求1或2所述的左亚叶酸的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碳酸盐与左亚叶酸钙摩尔比为0.8～2.5:1，优选为1～2:1，进一步优选为1.5～2:1。


4.根据权利要求3所述的左亚叶酸的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述进行分散的温度为-20～100℃；优选为55～60℃；所述反应温度为0～30℃；优选为0～10℃。


5.根据权利要求4所述的左亚叶酸的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈圣志，邹巧根，赵思云，王华娟，
申请(专利权)人：南京海纳医药科技股份有限公司，南京海纳制药有限公司，南京一诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32