2-氧代-1，2-二氢喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及一种式(Ⅰ)所示的2‑氧代‑1，2‑二氢喹啉类化合物、其制备方法以及其在用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症的药物中的用途，其中，R

2-oxo-1,2-dihydroquinoline derivatives, their preparation and application in medicine

【技术实现步骤摘要】
2-氧代-1，2-二氢喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种2-氧代-1，2-二氢喹啉类化合物,及其制备方法和用途。
技术介绍
血栓栓塞性疾病不仅发病率高，而且致死率和致残率也很高，如由血栓栓塞引起的心肌梗死、脑梗死、肺梗死居各种死亡原因之首。对血栓性疾病的防治药物主要包括抗凝血、抗血小板和溶栓药物。出血是目前临床抗栓药物防治最主要、最常见的并发症。传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新药，如FXa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，但都还面临着共同的不足——可能引起出血并发症。因此，研发具有出血副作用小的抗栓新药具有重要价值。凝血因子Ⅺ(FⅪ)作为凝血接触激活途径的一员首先被大家认识，其在体内活化形成凝血因子Ⅺa(FⅪa)。然而随着研究的深入，人们对传统的瀑布凝血理论进行了修正，修正的理论认为：FⅪ可被凝血酶激活形成FⅪa，并且在持续不断的凝血酶的生成和纤维蛋白溶解的抑制中发挥作用。近年来，有关人类FⅪ缺陷或FⅪ水平升高的临床资料，以及动物FⅪ缺陷或被抑制的抗栓实验研究表明，FⅪ及FⅪa是出血风险小的抗栓防治新靶点，针对FⅪ及FⅪa靶点的抗栓药物出血副作用小。因此，开发FⅪa抑制剂类药物有望克服传统抗凝药物的共同缺点：出血并发症，具有重要的临床需求和广阔的市场前景。Ola等人于2015年1月28日发表在PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0113705上的题为“CreatingNovelActivatedFactorXIInhibitorsthroughFragmentBasedLeadGenerationandStructureAidedDrugDesign”的文章报道了一系列有活性的2-氧代-1，2-二氢喹啉类FⅪa抑制剂。然而，已知的FⅪa抑制剂的理化性质，体内的药代性质方面还有很多缺陷。因此，本领域亟需理化性质更优的、活性好且药代性质良好的新型FⅪa抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供对FⅪa具有强抑制作用，并且具有较高溶解性和更好的药代动力学性质的2-氧代-1，2-二氢喹啉类化合物。本专利技术的另一个目的是提供本专利技术所述化合物的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供本专利技术所述化合物的用途。本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的。一方面，本专利技术提供一种式(Ⅰ)所示的化合物，其中：R1选自R2选自C1-6烷基；n选自0、1和2。在本专利技术某些优选的实施方案中，在所述式(Ⅰ)所示的化合物中：R1选自R2选自C1-3烷基；n选自0、1和2。在本专利技术某些优选的实施方案中，在所述式(Ⅰ)所示的化合物中：R1选自R2选自甲基；n选自0、1和2。在本专利技术某些优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)所示的化合物选自下表中的化合物：另一方面，本专利技术提供一种式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将化合物A与化合物C反应，得到化合物B；(2)使化合物B与化合物D反应，得到式(Ⅰ)所示的化合物；其中，R1的定义与以上对于式(I)所示的化合物的R1的定义相同。在本专利技术的某些实施方案中，所述化合物A、化合物B、化合物C和化合物D可以通过常规合成方法制备或购买获得。再一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含本专利技术式(Ⅰ)所述的化合物和药学上可接受的辅料。在本专利技术中，所述药学上可接受的辅料是指不影响本专利技术式(Ⅰ)所述的化合物发挥其药效的常规的载体和/或赋形剂等。又一方面，本专利技术提供本专利技术式(Ⅰ)所述的化合物在制备用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症的药物中的用途。在本专利技术范围内，“血栓栓塞性疾病”尤其包括疾病例如具有ST段抬高(STEMI)和不带有ST段抬高(无STEMI)的心肌梗塞，稳定/不稳定心绞痛，冠状动脉介入治疗例如血管成形术或主动脉冠状动脉旁路手术后的再阻塞和再狭窄，外周血管闭塞性疾病、肺栓塞、深度静脉血栓形成和肾静脉血栓形成，暂时性缺血发作以及血栓形成型和血栓栓塞型脑卒中。所述的血栓栓塞性疾病还包括心脏性血栓栓塞，例如中风、脑缺血、全身血栓栓塞和缺血，还例如急性、间歇性或持续性心脏心律不齐、心脏复律、心脏瓣膜疾病等。所述的血栓栓塞性疾病还包括动脉粥样硬化血管疾病和炎症性疾病(如运动系统风湿性疾病)，以及由其他疾病(如糖尿病、肿瘤疾病，特别是进行了大外科介入或放/化疗的患者)引起的血栓栓塞。所述的血栓栓塞性疾病还包括弥散型内渗凝血(DIC)。所述的血栓栓塞并发症包括微血管溶血性贫血，诸如血液透析和心脏瓣膜修复术的体外血液循环情况下发生的并发症。除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。本专利技术涉及到被多个取代基取代时，各取代基可以相同或不相同。本专利技术所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本专利技术所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C、14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。术语“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，非限制性实施例包括，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正壬基，及其各种支链异构体等；更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯基、杂环烷巯基。“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上面所定义。烷氧基可以是取代的或未取代的，其非限制性实施例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基，优选具有1至12元烷氧基。当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯基或杂环烷基巯基。“任选”、“任选的”或“任选地”意味着随后本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ⅰ)所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
20181106 CN 20181131042761.一种式(Ⅰ)所示的化合物：



其中，R1选自
R2选自C1-6烷基；
n选自0、1和2。


2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的化合物，其中，R2选自C1-3烷基。


3.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的化合物，其中，R2选自甲基。


4.根据权利要求1～3中任一项所述的式(Ⅰ)所示的化合物，其选自下表中的化合物：

【专利技术属性】
技术研发人员：魏群超，郑志超，张士俊，王岩石，高琪，郑学敏，李玉荃，刘巍，黄长江，靳京，刘磊，孔晓华，刘旭圆，袁静，汤立达，魏巍，
申请(专利权)人：天津药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12