一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法，将4‑溴甲基喹啉‑2‑酮、乙酰氨基丙二酸二乙酯、乙醇、乙醇钠和催化剂按摩尔比1.0：1.0～2.0：10.0～50.0：1.0～5.0：0.01～0.1进行反应，反应温度为20～90℃，反应时间为0.1～15小时，反应结束后，经脱溶、水洗得2‑乙酰氨基‑2‑(乙氧基羰基)‑3‑(2‑氧代‑1,2‑二氢喹啉‑4‑基)丙酸乙酯。本发明专利技术具有工艺简单，收率高，产品纯度高等优点。

Preparation of quinolone malonate

【技术实现步骤摘要】
一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法
本专利技术属于有机合成领域，特别涉及一种2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯的制备方法。
技术介绍
喹诺酮丙二酸酯化合物如2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯是一类重要的有机合成中间体，广泛用于医药、农药、食品、饲料、生物等领域，因此其合成方法成为了研究热点。如JP-A-60-19767公开了在碱如乙醇钠存在下，将4-溴甲基喹啉-2-酮与乙酰胺丙二酸二乙酯反应得到喹诺酮丙二酸酯化合物的方法。又如中国专利公开号CN101870674A提供了一种改进的瑞巴派特中间体的制备方法，该方法包括在DMF和氢氧化钠条件下将4-溴甲基喹啉-2-酮与乙酰胺丙二酸二乙酯反应制备2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯，收率为85～92％，纯度≥98.5％。以上工艺存在如下问题：(1)在回流温度下容易产生一系列杂质且难以分离，产品纯度较低；(2)4-溴甲基喹啉-2-酮转化率偏低，需要过量较多的乙酰氨基丙二酸二乙酯用于促使4-溴甲基喹啉-2-酮转化。
技术实现思路
本专利技术克服了现有技术的缺陷，提供一种工艺简单，收率高，产品纯度高的喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法。为了解决上述技术问题，本专利技术是通过以下技术方案实现的：一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法，将4-溴甲基喹啉-2-酮、乙酰氨基丙二酸二乙酯、乙醇、乙醇钠和催化剂按摩尔比1.0：1.0～2.0：10.0～50.0：1.0～5.0：0.01～0.1进行反应，反应温度为20～90℃，反应时间为0.1～15小时，反应结束后，经脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯。所述的催化剂优选为碘、碘的铵盐、碘的季铵盐、碘的季膦盐、碱土金属碘化物中的一种。所述的碘的铵盐优选为碘化铵，所述的碘的季铵盐优选为四丁基碘化铵，所述的碱土金属碘化物优选为碘化钠或碘化钾。所述的4-溴甲基喹啉-2-酮、乙酰氨基丙二酸二乙酯、乙醇、乙醇钠和催化剂的摩尔比优选为1.0：1.02～1.2：20.0～40.0：1.2～1.5：0.01～0.1。所述的反应温度优选为30～80℃。所述的反应时间优选为0.5～10小时。在反应过程中，含碘催化剂的加入一方面可提高反应速率，碘离子可以部分取代4-溴甲基喹啉-2-酮的溴原子，并作为离去基团参与反应从而加快反应速率；另一方面4-溴甲基喹啉酮在碘离子的催化下反应活性提高可使乙酰氨基丙二酸二乙酯用量减少。本专利技术的含碘催化剂可采用碘、碘的季铵盐、碘的季膦盐、碱土金属碘化物、碘化铵，优选为四丁基碘化铵、碘化钠、碘化钾、碘化铵中的一种。催化剂的用量对反应结果有重要影响，催化剂用量过多则会增加生产成本，用量过少则催化效果不明显。反应温度对反应结果有重要影响，反应温度过高易产生杂质，过低则反应不彻底。因此，在本专利技术中反应温度控制在20～90℃，优选为30～80℃。反应时间对反应结果有重要影响，反应时间过久易导致副产物增加，过短则反应不彻底。因此，在本专利技术中反应时间控制为0.1～15小时，优选为0.5～10小时。本专利技术采用碘化物作为催化剂，一方面解决了现有技术中存在的杂质高，原料转化率偏低，原料配比高等问题，可简化后续提纯工艺，产品收率和产品纯度较现有技术显著提高。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点；1、工艺简单，本专利技术采用碘化物作为催化剂，解决了现有技术中存在的原料配比高的问题，优化了工艺条件，采用后处理采用常规的脱溶、水洗即可得到高纯度的产品，显著简化了后续提纯工艺。2、收率高，本专利技术采用碘化物作为催化剂，解决了现有技术中存在的原料转化率偏低的问题，显著提高了反应的收率，收率在98％以上，最高可达98.59％。3、产品纯度高，解决了现有技术中存在的产品中杂质高的问题，产品纯度在99.42％以上，最高可达99.72％。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术进行更具体的说明，但本专利技术并不限于所属的实施例。实施例1在带有机械搅拌、水冷回流管、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入4-溴甲基喹啉酮0.1mol、乙酰氨基丙二酸二乙酯0.105mol、乙醇钠0.15mol、乙醇2mol、碘化钠0.005mol，搅拌下油浴控制反应温度为80℃，保温反应0.5小时，然后脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯36.66g，收率98.02％，HPLC纯度99.58％。实施例2在带有机械搅拌、水冷回流管、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入4-溴甲基喹啉酮0.1mol、乙酰氨基丙二酸二乙酯0.102mol、乙醇钠0.12mol、乙醇3mol、碘化铵0.01mol，搅拌下油浴控制反应温度为60℃，保温反应3小时，然后脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯36.87g，收率98.59％，HPLC纯度99.62％。实施例3在带有机械搅拌、水冷回流管、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入4-溴甲基喹啉酮0.1mol、乙酰氨基丙二酸二乙酯0.11mol、乙醇钠0.14mol、乙醇4mol、四丁基碘化铵0.005mol，搅拌下油浴控制反应温度为30℃，保温反应10小时，然后脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯36.79g，收率98.37％，HPLC纯度99.42％。实施例4在带有机械搅拌、水冷回流管、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入4-溴甲基喹啉酮0.1mol、乙酰氨基丙二酸二乙酯0.11mol、乙醇钠0.14mol、乙醇4mol、碘化钾0.008mol，搅拌下油浴控制反应温度为50℃，保温反应5小时，然后脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯36.72g，收率98.17％，HPLC纯度99.72％。实施例5在带有机械搅拌、水冷回流管、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入4-溴甲基喹啉酮0.1mol、乙酰氨基丙二酸二乙酯0.102mol、乙醇钠0.12mol、乙醇2mol、四丁基碘化铵0.001mol，搅拌下油浴控制反应温度为60℃，保温反应8小时，然后脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯36.82g，收率98.44％，HPLC纯度99.63％。实施例6在带有机械搅拌、水冷回流管、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入4-溴甲基喹啉酮0.1mol、乙酰氨基丙二酸二乙酯0.12mol、乙醇钠0.15mol、乙醇5mol、四丁基碘本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法，其特征在于，将4-溴甲基喹啉-2-酮、乙酰氨基丙二酸二乙酯、乙醇、乙醇钠和催化剂按摩尔比1.0：1.0～2.0：10.0～50.0：1.0～5.0：0.01～0.1进行反应，反应温度为20～90℃，反应时间为0.1～15小时，反应结束后，经脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯。/n

【技术特征摘要】
1.一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法，其特征在于，将4-溴甲基喹啉-2-酮、乙酰氨基丙二酸二乙酯、乙醇、乙醇钠和催化剂按摩尔比1.0：1.0～2.0：10.0～50.0：1.0～5.0：0.01～0.1进行反应，反应温度为20～90℃，反应时间为0.1～15小时，反应结束后，经脱溶、水洗得2-乙酰氨基-2-(乙氧基羰基)-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸乙酯。


2.根据权利要求1所述的喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为碘、碘的铵盐、碘的季铵盐、碘的季膦盐、碱土金属碘化物中的一种。


3.根据权利要求2所述的喹诺酮丙二酸酯化合物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张超群，段仲刚，王雄，楼良弟，周强，
申请(专利权)人：巨化集团公司制药厂，
类型：发明
国别省市：浙江;33