【技术实现步骤摘要】
联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用
本公开涉及一种联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。
技术介绍
PD-1(programmeddeath1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。其为CD28超家族成员，最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。PD-1/PD-L1发挥着负性免疫调节作用。当细胞表面的PD-1与PD-L1耦联后，可导致T细胞胞质区的免疫受体酪氨酸转换基序(ImmunoreceptorTyrosine-basedSwithmotifs,ITSM)结构域的Tyr磷酸化，然后磷酸化的Tyr即可募集磷酸酶蛋白酪氨酸酶2和蛋白酪氨酸酶1，不仅可阻滞细胞外信号调节激酶的活化，还可阻断磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(Akt)的激活，最终抑制T淋巴细胞增殖和相关细胞因子的分泌。PD-1/PD-L...
【技术保护点】
1.一种通式I所示的联苯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体或药物前体：/n
【技术特征摘要】
20181102 CN 20181130104191.一种通式I所示的联苯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体或药物前体：
其中，
环A和环B独立地为芳环或杂芳环；
L1为化学键、炔基、-C(R5)＝C(R6)-或-CR7R8-CR9R10-、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；L2为化学键、炔基、-C(R5)＝C(R6)-或-CR7R8-CR9R10-、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或不存在；
R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地为氢、氘、卤素、氰基、或取代或未取代的烷基；
R1和R2独立地为氘、卤素、氰基或取代或未取代的烷基；
每个R3和每个R4独立地为氢、氘、羟基、-SR11、-NR12R13、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、-CONH2、-COR14、-COOR15或-OCOR16；R11、R12和R13独立地为氢、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基或-CORa，Ra为氢、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R14、R15和R16独立地为氢、C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基；
R11、R12、R13、R14、R15和R16中，所述取代的C1-C4烷基中的取代是指被C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基、C1-C10杂芳基和取代的C1-C10杂芳基中的一个或多个取代；
L1和L2中所述的取代的环烷基、所述的取代的杂环烷基、所述的取代的芳基、所述的取代的杂芳基、R1和R2中所述的取代的烷基、每个R3和每个R4中所述的取代的烷基或所述的取代的烷氧基中的取代基选自卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基、C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基、C1-C10杂芳基、取代的C1-C10杂芳基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基和C1-C4酰胺基中的一个或多个；中，R17和R18独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的C3-C6环烷基、或取代或未取代的C1-C4烷氧基；或者R17、R18和与它们相连接的氮原子一起形成一个取代或未取代的5-7元碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为N，或N和O，杂原子数为1-4个；每个R17和每个R18相同或不同；
R17和R18中所述的取代的C1-C4烷基、所述的取代的C6-C14芳基、所述的取代的C3-C6环烷基、所述取代的C1-C4烷氧基和所述的取代的5-7元碳杂环中的取代基选自卤素、氰基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基、C1-C10杂芳基、取代的C1-C10杂芳基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基和C1-C4酰胺基中的一个或多个；
R17和R18中，当所述的取代的C1-C4烷基、所述的取代的C6-C14芳基、所述的取代的C3-C6环烷基、所述取代的C1-C4烷氧基和所述的取代的5-7元碳杂环中的取代基为取代的C1-C4烷基时，取代基中，所述的取代的C1-C4烷基中的取代基选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基、C1-C10杂芳基、取代的C1-C10杂芳基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基和C1-C4酰胺基中的一个或多个；中，Ra1和Rb1独立地为氢、C1-C4的烷基或Ra11为C1-C4的烷基；
上述所有C1-C10杂芳基是指杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个的C1-C10杂芳基；
上述所有取代的C6-C14芳基和取代的C1-C10杂芳基中的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个；
当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
m为1、2或3；
n为1、2或3。
2.如权利要求1所述的通式I所示的联苯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体或药物前体，其特征在于，
所述芳环为C6-C20芳环，优选C6-C14芳环，更优选C6-C10芳环，最优先苯、萘、四氢萘、2,3-二氢化茚、联苯、菲、蒽或苊；
和/或，所述的杂芳环是指杂原子选自O、N和S，杂原子个数为1、2、3或4个的C1-C10的杂芳环，优选杂原子选自O、N和S，杂原子个数为1、2、3或4个的C1-C8的杂芳环，更优选杂原子选自O、N和S，杂原子个数为1、2、3或4个的C1-C6的杂芳环，最优选吖啶、咔唑、噌啉、咔啉、喹喔啉、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、苯并三唑、苯并咪唑、呋喃、噻吩、异噻唑、苯并噻吩、二氢苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、苯并呋咱、苯并吡唑、喹啉、异氮杂茚、异喹啉、噁唑、噁二唑、异噁唑、吲哚、吡嗪、吡啶并吡啶、四唑并吡啶、哒嗪、吡啶、萘嘧啶、嘧啶、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、喹唑啉、四氢喹啉、二氢苯并咪唑、二氢苯并呋喃、二氢苯并噁唑或二氢喹啉；
和/或，所述的环烷基为C3-C20环烷基，优选C3-C10环烷基，更优选C3-C6环烷基，最优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷和环十二烷基或环己烯基；
和/或，所述的杂环烷基是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1、2、3或4个的C2-C10的非芳香环，优选杂原子选自O、N和S，杂原子数为1、2、3或4个的C2-C8的杂环烷基，进一步优选杂原子选自O、N和S，杂原子数为1、2、3或4个的C2-C6的杂环烷基，最优选四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或其N-氧化物；
和/或，所述的芳基为C6-C20芳基，优选C6-C14芳基，更优选C6-C10芳基，最优选苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或苊基，
和/或，所述的杂芳基是指杂原子选自O、N和S，杂原子个数为1、2、3或4个的C1-C10的杂芳基，进一步优选杂原子选自O、N和S，杂原子个数为1、2、3或4个的C1-C8的杂芳基，更优选杂原子选自O、N和S，杂原子个数为1、2、3或4个的C1-C6的杂芳基，最优选苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异氮杂茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基；
和/或，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，所述的烷基是指包括1-20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，优选1-10个碳原子，更优选1-8个碳原子，最优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体；
和/或，所述的烷氧基表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，优选C1-C4烷氧基，更优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；
和/或，所述的5-7元碳杂环是指杂原子选自O、N和S，杂原子数为1、2、3或4个，碳原子数为1、2、3、4、5或6个的5-7元碳杂环，优选氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢三唑基或二氢氮杂环丁烷基。
3.如权利要求1或2所述的通式I所示的联苯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体或药物前体，其特征在于，
L1为炔基、-C(R5)＝C(R6)-、-CR7R8-CR9R10-、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基，优选炔基、-C(R5)＝C(R6)-或-CR7R8-CR9R10-，更优选-C(R5)＝C(R6)-，最优选-CH＝CH-；
和/或，L2为炔基、-C(R5)＝C(R6)-、-CR7R8-CR9R10-、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或不存在，优选炔基、-C(R5)＝C(R6)-、-CR7R8-CR9R10-或不存在，更优选-C(R5)＝C(R6)-或不存在，最优选-CH＝CH-或不存在；
和/或，R5、R6、R7、R8、R9和R10分别独立地为氢或氘；
和/或，R1为卤素、氰基、取代或未取代的烷基，所述的烷基优选C1-C4烷基，更优选甲基；所述的取代的烷基中的取代基优选卤素或羟基；
和/或，R2为氘、卤素、氰基、取代或未取代的烷基，所述的烷基优选C1-C4烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，所述的取代的烷基中的取代基优选卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基和C1-C4酰胺基中的一个或多个；
和/或，R3和R4独立地为氘、卤素、氰基、-SR11、-NR12R13、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；优选独立地为氘、卤素、氰基、-SR11、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基。
4.如权利要求1所述的通式I所示的联苯类化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体或药物前体，其特征在于，
R1和R2独立地为卤素、烷基或被卤素取代的烷基；
或者，R3和R4为卤素；
或者，R3和R4为取代或未取代的烷基，所述的取代的烷基中的取代基为被卤素、氰基、羟基、C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基、C1-C10杂芳基、取代的C1-C10杂芳基、C1-C4烷氧基和C1-C4羧基中的一个或多个取代，优选被卤素、取代的C6-C14芳基和取代的C1-C10杂芳基中的一个或多个取代，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同，
或者，R3和R4为取代或未取代的烷氧基，所述的取代的烷氧基中的取代基为被卤素、...
【专利技术属性】
技术研发人员：王玉光，张农，吴添智，何敏，
申请(专利权)人：上海再极医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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