【技术实现步骤摘要】
一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法。
技术介绍
受体酪氨酸激酶由于其异常表达激活或基因突变，在肿瘤发生发展、侵袭转移、药物抗性等各个环节均发挥关键作用。已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。其中，成纤维生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptors,FGFRs)是受体酪氨酸激酶家族的重要成员，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。其配体是成纤维细胞生长因子(FibroblastGrowthFactors,FGFs)。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，FGFR各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移，促进血管生成，促进肿瘤的发生发展。FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活，与肿瘤病人的不良预后密切相关，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤等。研究显示，FGFR1扩增占非小细胞肺癌鳞癌的20...
【技术保护点】
1.一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1、初始原料4-硝基吡唑与N-BOC-4羟基吡啶进行羟氨缩合反应得到中间体1，中间体1经过钯碳加氢还原得到中间体2，反应式如下：/n
【技术特征摘要】
1.一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、初始原料4-硝基吡唑与N-BOC-4羟基吡啶进行羟氨缩合反应得到中间体1，中间体1经过钯碳加氢还原得到中间体2，反应式如下：
S2、初始原料2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶经过硼氢化钠还原得到中间体3，中间体3经活性二氧化锰氧化得到中间体4，中间体4与N-碘代丁二酰亚胺进行碘代反应得到中间体5，中间体5与2-甲氧基-4-氟苯硼酸进行偶联反应得到中间体6，中间体6经NBS溴代反应得到中间体7，中间体7与醋酸钾进行亲核取代反应得到中间体8，反应式如下：
S3、步骤S1中所得中间体2与步骤S3所得中间体8进行取代反应并脱Boc保护基得到FLT3和FGFR激酶抑制剂，反应式如下：
。
2.如权利要求1所述的一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的反应式中的试剂和条件如下：(a)4-硝基吡唑、N-BOC-4-羟基哌啶、三苯基膦、四氢呋喃，室温，6h；(b)氢气氛,中间体1、钯-碳、甲醇，45℃，3h；
所述步骤S2中的反应式中的试剂和条件如下：(c)2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶、四氢呋喃、乙醇、硼氢化钠，室温，16h；(d)中间体3、氯仿、活性二氧化锰，室温，16h；(e)中间体4、三氟乙酸、N-碘代丁二酰亚胺，室温，1h；(f)中间体5、2-甲氧基-4-氟苯硼酸、碳酸钠、二氧六环、水、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物，80℃，16h；(g)中间体6、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈、四氯化碳，回流反应10h；(h)醋酸钾、中间体7、二氧六环，60℃，2h；
所述步骤S3中的反应式中的试剂和条件如下：(i)中间体8、中间体2、对甲苯磺酸一水合物、正丁醇，110℃,16h。
3.如权利要求2所述的一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述中间体2的制备过程如下：将1.14g4-硝基吡唑，2.01gN-BOC-4-羟基哌啶和3.9g三苯基膦依次加入到50mL四氢呋喃中，室温搅拌反应6h；减压浓缩，将残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝1/2体积比的硅胶柱层析纯化得到中间体1；
将614mg中间体1溶于10mL甲醇中，得到中间体1的甲醇溶液，氢气氛下，将100mg10％的钯-碳加入到中间体1的甲醇溶液中，45℃搅拌反应3h，过滤，滤液减压浓缩得中间体2，所得中间体2为紫色固体。
4.如权利要求2所述的一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述中间体3的制备过程如下：将10.0g2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶溶于100mL四氢呋喃和100mL乙醇的混合液中，冷却至0℃，分批加入7.6g硼氢化钠，升温至室温，搅拌反应16h，加入500mL水，1N盐酸水溶液调节PH至7，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，合并后的有机相依次...
【专利技术属性】
技术研发人员：张农，
申请(专利权)人：上海再极医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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