一种美登素脱氯化物、中间体、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种如式I所示的美登素脱氯化物、中间体、其制备方法及应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的美登素脱氯化物；其可作为杂质标准品，用于美登素DM1的杂质研究，来建立美登素DM1质量控制的分析方法，以及选择合适方法有效去除该类杂质；有助于提高美登素DM1乃至ADC药物的质量和临床应用的安全性和有效性。本发明专利技术还提供了一种如式I所示的美登素脱氯化物的制备方法及其中间体。

【技术实现步骤摘要】
一种美登素脱氯化物、中间体、其制备方法及应用
本专利技术涉及一种美登素脱氯化物、中间体、其制备方法及应用。
技术介绍
T-DM1(商品名Kadcyla)是赫赛汀与细胞毒药物emtansine组成的抗体-药物偶联药物(ADC)，2013年2月FDA批准上市用于HER2阳性晚期乳腺癌。其中，DM1是该ADC药物中的关键化合物(N2'-去乙酰基-N2'-(3-巯基-1-氧代丙基)美登素的简称。专利技术人在美登素DM1的制备及其质量控制过程中发现一种新的杂质；由于其在HPLC分析过程中，出峰位置与美登素DM1十分接近，分离存在困难。得到该化合物在技术上有相对大的难度。而该化合物的制备，对于在DM1的制备过程中的杂质研究以及选择合适方法有效去除该类杂质，提高DM1乃至ADC药物的质量意义重要。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的美登素DM1分析方法不足的缺陷而提供了一种美登素脱氯化物、中间体、其制备方法及应用。该美登素脱氯化物可作为对照品，用于美登素DM1的杂质研究，来建立美登素DM1质量控制的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的美登素脱氯化物：/n

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的美登素脱氯化物：





2.一种如权利要求1所述的式I所示的美登素脱氯化物作为含美登素DM1或美登素DM1偶联物的药物的杂质标准品的应用。


3.一种含美登素DM1或美登素DM1偶联物的原料药，其含有质量百分比为0.01％～1.0％的如权利要求1所述的如式I所示的美登素脱氯化物。


4.一种含美登素DM1或美登素DM1偶联物的制剂，其包括如权利要求3所述的含美登素DM1或美登素DM1偶联物的原料药和药用辅料。


5.一种如式I所示的美登素脱氯化物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在溶剂中，将如式II所示的化合物与DL-二硫苏糖醇进行如下所示的还原反应，得到如式I所示的美登素脱氯化物即可；所述的还原反应的反应液的pH值为7.3～7.7；





6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为酯类溶剂和/或醇类溶剂；
和/或，所述的如式II所示的化合物与所述溶剂的摩尔体积比为1mmol/L～50mol/L；
和/或，所述的还原反应的反应液的pH值为7.5；
和/或，所述的反应液的pH值为以磷酸缓冲液进行pH调节得到；
和/或，所述的如式II所示的化合物与DL-二硫苏糖醇的摩尔比为1:3～1:9；
和/或，所述还原反应的温度为10℃～30℃；
和/或，所述的还原反应在惰性气氛下进行；
和/或，所述的制备方法还包括如下后处理步骤，所述的还原反应结束后，反应液调pH值为5.5～6.5，萃取，浓缩，柱层析分离，得到所述的如式I所示的美登素脱氯化物即可。


7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，当所述的溶剂为酯类溶剂时，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；
和/或，所述的溶剂为醇类溶剂时，当所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；
和/或，所述的溶剂为酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂；
和/或，所述的如式II所示的化合物与所述溶剂的摩尔体积比为5mmol/L～10mol/L；
和/或，当所述的反应液的pH值为以磷酸缓冲液进行pH调节得到时，所述的磷酸缓冲液摩尔浓度为20mmol/L-100mmol/L；
和/或，当所述的反应液的pH值为以磷酸缓冲液进行pH调节得到时，所述的如式II所示的化合物与所述磷酸缓冲液的摩尔比值为0.1～1.0；
和/或，所述的如式II所示的化合物与DL-二硫苏糖醇的摩尔比为1:5～1:6；
和/或，所述还原反应的温度为15℃～20℃；
和/或，当所述的还原反应在惰性气氛下进行时，所述的惰性气氛为...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏广兵，朱阳，周伟，姚君亮，姚长亮，刘俊耀，夏广新，刘彦君，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31