苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物及其用途，属于医药领域。本发明专利技术提供的具有通式(I)所示结构的一类苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物具有优异的间变性淋巴瘤酶(ALK)抑制活性和优异的药效学性能，能够显著延长药物大代谢半衰期；可安全、有效的用于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性(晚期)非小细胞肺癌(NSCLC)等，从而为治疗癌症、代谢与免疫疾病、心血管病以及神经性疾病等提供新的手段。

Benzoxadiaza tetradecane derivatives and their applications

【技术实现步骤摘要】
苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物及其用途
本专利技术涉及苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物及其用途，属于医药领域。
技术介绍
众所周知，肺癌是对人类威胁最大的恶性肿瘤之一，在男性中发病率和死亡率排第一位，女性发病率和死亡率排第二位。肺癌中，最常见的属非小细胞肺癌(NSCLC)，约占肺癌的85％；其中间变性淋巴瘤酶(ALK)阳性发病率占非小细胞肺癌(NSCLC)的3％～5％。ALK是受体酪氨酸激酶超家族的一个成员并且氨基酸序列水平和例如Ros-1、白细胞酪氨酸激酶、胰岛素受体和cMet(肝生长因子受体)的成员最密切相关，如同此基因家族的所有成员，其具有细胞外配体结合区、跨透膜序列和细胞内激酶催化区/信号区。间变性淋巴瘤酶(ALK)的信号配体特性还没有被阐明，且不同的机制己在文献中被提出(StoicaG.E.etal.,].Biol.Chem.,2001,276,16772-16779；StoicaG.E.etal.,].Biol.Chem.,2002,277,35990-35999；MewngK.etal.,PNAS,2000,97,2603-2608；Perez-PineraP.etal.,].Biol.Chem.,2007,282,28683-28690)，通过磷脂酶C、PI3激酶和STAT3(在其他信号蛋白中)刺激间变性淋巴瘤酶(ALK)导致细胞内信号级联。间变性淋巴瘤酶(ALK)主要在发育中的神经系统中被大量表达，尽管其表达在大脑、脊髓和眼睛的某些区域中被保留，然而其在成年动物体内的相对含量有减少的倾向。间变性淋巴瘤酶(ALK)在肿瘤学中有一个重要的作用，引起该酶活化并使全长酶表达增加的全长ALK酶点突变皆己被证明导致神经母细胞瘤。此外，由于基因易位缘故ALK和其他蛋白质的融合也己被证明导致与癌症相关的活化的激酶区。在淋巴瘤中看到许多引起基因融合的此类ALK易位，最普遍是在间变性大细胞淋巴瘤中看到的核磷蛋白NPM-ALK融合。ALK和EML4融合产生嵌合蛋白(EML4-ALK)，其被认为对3至5％的非小细胞肺腺癌(NSCLC)有相关性。2011年，ALK/ROS1/c-MET抑制剂克唑替尼被批准用于治疗通过FDA批准的测试检测到的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。克唑替尼还显示出治疗具有ROS1易位的NSCLC的效力，正如针对其它酪氨酸激酶抑制剂在临床上观察到的那样，已经赋予对ALK抑制剂的抗性的ALK和ROS1中的突变。因此，ALK和ROS1是癌症治疗干预的有吸引力的分子靶标。仍然需要鉴定具有针对野生型和突变形式的ALK和ROS1的新型活性谱的化合物。目前针对ALK突变的靶向药物有一代ALK靶向药克唑替尼(Crizotinib)，二代ALK靶向药包括色瑞替尼(Ceritinib)、艾乐替尼(Alectinib)、布加替尼(brigatinib)以及刚上市的三代ALK靶向药物劳拉替尼(Lorlatinib)。劳拉替尼(Lorlatinib，PF-06463922)是由辉瑞开发的一款新型抗耐药的新型ALK抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性(晚期)非小细胞肺癌(NSCLC)的研究性治疗。，而且，由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌认可发挥较好的效力。然而该药物的代谢稳定性并不好，半衰期较短，药物的用量较大，容易产生耐药性问题及毒副作用问题。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术人研制了一类新型苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物用作ALK抑制剂，该类化合物具有毒副作用更低，血脑屏障通过率有效增加，半衰期更长，安全性更好。预期此类抑制剂将会有好的疗效，有望克服耐药性问题及毒副作用问题，具有良好的开发前景。本专利技术新型苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物及盐类能够有效抑制间变性淋巴瘤酶(ALK)并可用于治疗或改善异常细胞增殖性病症。本专利技术提供一种作为间变性淋巴瘤酶(ALK)抑制剂的新型苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物，该结构化合物药效学性能更好、代谢稳定性更高。本专利技术提供一种具有通式(I)所示结构的苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物或其药学上可接受的盐：其中，当R1为氢时，R2、R3分别独立的选自C3-C6环烷基、氘代甲基；其中，环烷基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基或C1-C4烷基；当R1选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-CH2OR4、-COOR5、-COR6或-CH2OP(O)OR7OR8时，R2、R3分别独立的选自C1-C4烷基、氘代甲基或C3-C6环烷基；其中所述烷基、环烷基可任选地被相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基或C1-C4烷基；其中，R4，R5，R6分别独立选自氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R7，R8分别独立的选自氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；其中，所述烷基、环烷基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基或C1-C4烷基。本专利技术提供的一种具有通式(I)结构的苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物或其药学上可接受的盐，当R1为氢时，R2、R3分别中至少有一个为氘代甲基，另一个选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氘代甲基。其中，C3-C6环烷基优选环丙基；C1-C4烷基优选甲基。本专利技术提供的一种具有通式(I)结构的苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物或其药学上可接受的盐，R4优选氢、C1-C4烷基。进一步优选甲基和氢。本专利技术提供的一种具有通式(I)结构的苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物或其药学上可接受的盐，R5优选自氢、甲基、乙基或异丙基；本专利技术提供的一种具有通式(I)结构的苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物或其药学上可接受的盐，R6优选氢。本专利技术提供的一种具有通式(I)结构的苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物或其药学上可接受的盐，R7，R8分别独立的优选氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基；进一步优选乙基、叔丁基。本专利技术提供的一种具有通式(I)结构的苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物或其药学上可接受的盐选自：本专利技术通式(I)结构的苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。本专利技术再一个目的是提供药物组合物，它含有上述本专利技术通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、药用辅料。所述药物载体包含：微囊、微球、纳米粒、脂质体。所述药用辅料包括：包含溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物或其药学上可接受的盐，结构如通式(I)所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物或其药学上可接受的盐，结构如通式(I)所示，



其中，当R1为氢时，R2、R3分别独立的选自C3-C6环烷基、氘代甲基；其中，环烷基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基或C1-C4烷基；
当R1选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-CH2OR4、-COOR5、-COR6或-CH2OP(O)OR7OR8时，R2、R3分别独立的选自C1-C4烷基、氘代甲基或C3-C6环烷基；其中所述烷基、环烷基可任选地被相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基或C1-C4烷基；其中，R4，R5，R6分别独立选自氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R7，R8分别独立的选自氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；其中，所述烷基、环烷基可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基或C1-C4烷基。


2.一种苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物或其药学上可接受的盐，结构如通式(I)所示，



R1为氢；R2、R3分别中至少有一个为氘代甲基，另一个选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、氘代甲基。


3.根据权利要求1所述的苯并氧杂二氮杂十四碳烯衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自甲基和氢。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：范文华，唐春雷，范为正，吴露婷，张晴，张永杰，
申请(专利权)人：南京雷正医药科技有限公司，江南大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32