【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】雷帕霉素衍生物优先权本申请要求于2017年9月26日提交的U.S.S.N.62/563,312的优先权，将该文献通过引用以其全文并入本文。
本专利技术提供了32-脱氧-雷帕霉素衍生物，并且涉及其使用方法。
技术介绍
在哺乳动物细胞中，雷帕霉素靶标(mTOR)激酶存在于两种不同的多蛋白复合物中(称为mTORC1复合物和mTORC2复合物)，这两种复合物均可感知营养素和能量的利用，并整合来自生长因子和应激信号的输入。所述mTORC1整合来自生长因子和营养素的信号，并控制细胞的生长和代谢。LaplanteM.等人Cell[细胞].(2012)149(2):274-93。mTORC1是蛋白质翻译和自体吞噬的关键调节剂。所述mTORC1复合物对变构mTOR抑制剂，如雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapamycinanalog)(所谓的‘雷帕霉素类似物(rapalog)’)敏感。雷帕霉素和先前生产的雷帕霉素类似物的作用方式涉及形成具有FK506结合蛋白FKBP12、FKBP51或FKBP52(这三种FKBP在这里称为“FKB...
【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170926 US 62/563,3121.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自由以下组成的组：羟基，并且
R2选自由以下组成的组：
其中
m是0、1、2或3；
n是1、2或3；
o是1、2、3、4、5或6；
p是1、2、3、4或5；
q是1、2、3、4或5，其中p和q的和是2、3、4、5或6；
r是2、3或4；
s是2、3或4，其中r和s的和是4、5或6；
X是O、S、NR6或SO2；
R3是氢、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-8环烷基C0-6烷基或苯基C0-6烷基；
R4是氢；
R5是氢、羟基或氰基；或R4和R5一起形成＝O；并且
R6是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基C0-6烷基、苯基C0-6烷基、C1-6烷基-CO-、C3-8环烷基C0-6烷基-CO-、C1-6烷基-SO2-或C3-8环烷基C0-6烷基-SO2-。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自由以下组成的组：羟基，并且
R2选自由以下组成的组：
其中
m是0、1、2或3；
n是1、2或3；
o是1、2、3、4、5或6；
p是1、2、3、4或5；
q是1、2、3、4或5，其中p和q的和是2、3、4、5或6；
r是2、3或4；
s是2、3或4，其中r和s的和是4、5或6；
X是O、S、NR6或SO2；
R3是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基C0-6烷基或苯基C0-6烷基；
R4是氢；
R5是氢、羟基或氰基；或R4和R5一起形成＝O；并且
R6是氢、C1-6烷基、C3-8环烷基C0-6烷基、苯基C0-6烷基、C1-6烷基-CO-、C3-8环烷基C0-6烷基-CO-、C1-6烷基-SO2-或C3-8环烷基C0-6烷基-SO2-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是羟基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
并且n是1、2或3。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
C16-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)-C32-脱氧-雷帕霉素。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
(S)-C16-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)-C32-脱氧-雷帕霉素。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是
(R)-C16-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)-C32-脱氧-雷帕霉素。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。
11.一种药物组合，所述药物组合包含治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种治疗活性剂。
12.一种在有需要的受试者中治疗由mTOR途径介导的障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求10所述的药物组合物、或根据权利要求11所述的药物组合。
13.一种在受试者中治疗疾病或障碍的方法，其中与所述疾病或障碍的病理学相关的靶组织、细胞或器官具有足以抑制mTORC1的FKBP12水平，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求10所述的药物组合物、或根据权利要求11所述的药物组合。
14.一种在受试者中治疗疾病或障碍的方法，所述受试者具有或先前被确定具有足以抑制mTORC1的FKBP12水平，所述方法包括向所述有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求10所述的药物组合物、或根据权利要求11所述的药物组合。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍选自肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和/或收缩和/或舒张功能障碍和/或高血压)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎、和II型糖尿病，包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病。
16.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述障碍是肝纤维化。
17.一种在有需要的受试者中治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求10所述的药物组合物、或根据权利要求11所述的药物组合，其中所述障碍或疾病选自：
-急性或慢性器官或组织移植排斥；
-移植血管病变；
-导致血管内膜增厚、血管阻塞、阻塞性冠状动脉粥样硬化、再狭窄的平滑肌细胞增殖和迁移；
-自身免疫性疾病和炎性病症；
-哮喘的治疗和预防；
-多药耐药性(MDR)；
-真菌感染；
-炎症；
-感染；
-与年龄有关的疾病；
-神经退行性疾病；
-增殖性障碍，特别是癌症；
-癫痫发作和与癫痫发作有关的障碍；以及
-线粒体肌病和线粒体应激。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述障碍是包括纤维化和/或炎症过程的障碍。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述障碍选自肝和肾障碍。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述肝障碍选自：发生在终末期肝脏疾病中的肝纤维化；肝硬化；毒性引起的肝衰竭；非酒精相关性肝脂肪变性或NASH；和酒精相关性脂肪变性。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述肾障碍是肾纤维化。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述肾纤维化发生是急性肾损伤的结果。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述肾障碍是慢性肾障碍。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述肾障碍是糖尿病性肾病。
25.一种在有需要的受试者中治疗与年龄有关的障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据权利要求10所述的药物组合物、或根据权利要求11所述的药物组合，其中所述障碍或疾病选自：肌肉减少症、皮肤萎缩、樱桃状血管瘤、脂溢性角化病、脑萎缩、动脉粥样硬化、动脉硬化、肺气肿、骨质疏松症、骨关节炎、高血压、勃起功能障碍、白内障、黄斑变性、青光眼、中风、脑血管疾病(中风)、慢性肾脏疾病、糖尿病相关性肾脏疾病、肝功能受损、肝纤维化、自身免疫性肝炎、子宫内膜增生、代谢功能障碍、肾血管疾病、听觉损失、行动不便、认知减退、肌腱僵硬、心脏功能障碍(如心脏肥大和/或收缩和/或舒张功能障碍和/或高血压)、导致射血分数降低的心脏功能障碍、免疫衰老、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癌症、由于免疫监视降低导致的致癌免疫衰老、由于免疫功能下降导致的感染、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖、味觉消失、嗅觉消失、关节炎、和II型糖尿病，包括糖尿病引起的并发症，如肾功能衰竭、失明和神经病。
26.一种在受试者中治疗癌症的方法，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·波纳齐，M·康诺利，D·J·格拉斯，M·米哈里克，A·W·帕特森，S·罗格，T·沙夫拉卡泽，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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