小分子PD-1/PD-L1抑制剂、其与PD-L1抗体的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种小分子PD‑1/PD‑L1抑制剂、其与PD‑L1抗体的药物组合物及其应用。其中，该小分子PD‑1/PD‑L1抑制剂例如通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物，其可以用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
小分子PD-1/PD-L1抑制剂、其与PD-L1抗体的药物组合物及其应用
本专利技术涉及一种小分子PD-1/PD-L1抑制剂、其与PD-L1抗体的药物组合物及其应用。
技术介绍
人程序性死亡因子配体1(PD-L1)，又称B7-H1，属于B7家族成员，广泛分布于外周组织和造血细胞。PD-L1q全长cDNA870bp，编码一段含290个氨基酸的I型过膜蛋白，PD-L1主要表达于承受的CD4T细胞、CD8T细胞、B细胞、单核细胞、树突状细胞(DendriticCells,DCs)、巨噬细胞等造血细胞及一些非造血细胞，如内皮细胞、胰岛细胞、肥大细胞等的膜表面。其中PD-L1在多种肿瘤中高表达，如肺癌、胃癌、多发性骨髓、黑色素瘤和乳腺癌等。程序性死亡因子1(programmeddeath-1,PD-1)是PD-L1的主要受体，主要分布于T细胞、B细胞和NK细胞等免疫相关细胞，在自身免疫病、肿瘤、感染、器官移植、过敏、免疫特权等等的免疫应答过程中都扮演着重要角色。PD-L1通过与其受体程序性死亡因子1相互作用抑制T细胞的激活或诱导成熟T细胞凋亡，使得免疫反应受到抑制。肿瘤发展过程中，癌细胞会通过上调PD-L1表达，诱导T细胞的凋亡，避免免疫系统对其的清除。PD-L1靶向抗体药物能够通过特异性阻断PD-1/PD-L1的相互作用打破肿瘤免疫耐受，恢复肿瘤特异性T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，进而实现肿瘤的清除。目前有四个PD-L1抗体药物上市，分别是：罗氏的Atezolizumab(阿特珠单抗，商品名：Tecentriq)，适应症包括黑色素瘤、尿路上皮癌(膀胱癌)、转移性非小细胞肺癌(IV期)；阿斯利康的Durvalumab(德瓦鲁单抗，商品名：Imfinzi)，适应症为晚期或转移性尿路上皮癌(膀胱癌)；辉瑞和德国默克的Avelumab(商品名：Bavencio)，适应症为罕见皮肤癌默克細胞癌(MCC)；再生元的Cemiplimab(商品名：Libtayo)，适应症为治疗转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌。同时，还有许多正在研发的PD-L1抗体药物，康宁杰瑞、基石药业、恒瑞医药、迈博斯、百济神州、科伦博泰和兆科药业等企业研发的PD-L1抗体药物已经开始了临床研究。随着免疫治疗在很多癌症以及临床试验取得的不错疗效，很多肿瘤患者获益于PD-1/PD-L1单抗，但是研究发现，PD-1/PD-L1大分子抗体并非对所有的癌症都有较好的治疗效果，临床试验数据显示，PD-1/PD-L1抗体单抗药物治疗肿瘤的有效率仅有10-30％之间。最近，中国科学院微生物研究所高福团队通过结构免疫学平台，成功解析了Durvalumab抗体与人PD-L1分子的复合物结构，阐明了PD-L1靶向性肿瘤治疗抗体的作用机制(Protein&Cell,2018,9(1),135-139)。研究发现，Durvalumab的重链和轻链都参与了与PD-L1的结合，结合所导致的空间结构的折叠阻止了PD-L1与PD-1的结合。通过对首个被FDA批准上市的PD-L1抗体Atezolizumab的晶体复合体的解析(Oncotarget,2017,8,90215-90224)可以发现，Atezolizumab和PD-L1的结合涉及了大量的氢键、疏水的相互作用和π-π叠加作用或阳离子-π的相互作用。此外，突变研究显示PD-L1有二个热点残基(E58，R113)。总之，Atezolizumab与PD-1竞争PD-L1的相同表面结合位点。前不久来自波兰雅盖隆大学的TadA.Holak等人在杂志(J.Med.Chem.2017,60,5857-5867)上发表文章，揭示了作用于PD-1/PD-L1通路的小分子抑制剂的作用机制——诱导PD-L1的二聚化，当配体小分子和PD-L1蛋白结合后会诱导PD-L1的二聚化。肿瘤细胞的PD-L1一旦二聚化则无法和PD-1正常结合。当肿瘤细胞的PD-L1无法和T细胞的PD-1结合时，肿瘤细胞将被活化的T细胞杀死。由于小分子药物在批量生产和质量控制等方面的优势，小分子PD-1/PD-L1抑制剂也在积极研发之中。WO2018006795公开了一种新的小分子PD-1/PD-L1抑制剂，在小鼠肿瘤模型中显示出了抗肿瘤作用。目前还未有PD-L1抗体和小分子PD-1/PD-L1抑制剂的联合用药的公开报道，如果这一联合用药策略能提高治疗肿瘤疗效的话，将对免疫治疗肿瘤产生深远的影响。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种小分子PD-1/PD-L1抑制剂、其与PD-L1抗体的药物组合物及其应用。本专利技术提供了一种通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、代谢产物、代谢前体或药物前体：其中：为单键或双键；每个R1相同或不同，各自独立地为氘、卤素、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；或者相邻的两个R1和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳环或碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个；R2为取代或未取代的烷基或卤素；每个R3相同或不同，各自独立地为氘、卤素、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、其中，R1a为C1-C4烷基，或者相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳环或碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个；每个R1或每个R3中，所述的取代的烷基、所述的取代的烷氧基或所述的取代的烷硫基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基、C1-4的羧基、C1-4的酯基和C1-4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；Ra和Rb独立地为氢、或、取代或未取代的烷基；Ra或Rb中，所述的取代的烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；Ra1和Rb1独立地为氢或C1-C4的烷基；每个R1或每个R3中，所述的取代的羟基或所述的取代的氨基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、C1-4的羧基、C1-4的酯基和C1-4酰胺基；m为1、2、3、4或5，优选1、2或3；n为0、1、2、3、4或5，优选0、1、2或3；当为双键，m为2时，两个R1分别位于苯环的邻位和间位，例如两个R1相同或不同；当为双键，m为3时，两个R1相邻，且相邻的两个R1和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物不为下列化合物：在本专利技术一优选实施方案中，每个R1独立地为卤素、或、取代或未取代的烷基；或者相邻的两个R1和与其相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环。在本专利技术一优选实施方案中，每个R1独立本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：/nPD-L1抗体；和，/n小分子PD-1/PD-L1抑制剂或其药学上可接受的盐。/n

【技术特征摘要】
20190322 CN 20191022262401.一种药物组合物，其包含：
PD-L1抗体；和，
小分子PD-1/PD-L1抑制剂或其药学上可接受的盐。


2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述PD-L1抗体为Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab、Cemiplimab、KN035、CS1001、MBS2311、BGB-A333、KL-A167、SHR-1316和STI-A1014中的一种或多种。


3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述PD-L1抗体为Durvalumab。


4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述小分子PD-1/PD-L1抑制剂为芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、代谢产物、代谢前体或药物前体；
和/或，所述小分子PD-1/PD-L1抑制剂的分子量小于1500道尔顿；
和/或，所述小分子PD-1/PD-L1抑制剂在PD-1/PD-L1结合实验中具有小于100nM的IC50值；
和/或，所述小分子PD-1/PD-L1抑制剂与PD-L1结合。


5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述小分子PD-1/PD-L1抑制剂为通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其药学上可接受的盐、氘代物、代谢产物、代谢前体或药物前体：



其中：

为单键或双键；
每个R1相同或不同，各自独立地为氘、卤素、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；
或者相邻的两个R1和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳环或碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个；
R2为取代或未取代的烷基或卤素；
每个R3相同或不同，各自独立地为氘、卤素、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、其中，R1a为C1-C4烷基，或者相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳环或碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氧和/或氮，杂原子数为1-4个；当两个R3相邻，且相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳环或碳杂环时，所述的碳环或碳杂环还进一步被C1-4的烷基中的一个或多个所取代；
每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基，和每个R3中所述的取代的烷硫基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基、C1-4的羧基、C1-4的酯基和C1-4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；Ra和Rb独立地为氢、或、取代或未取代的烷基；Ra或Rb中，所述的取代的烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；Ra1和Rb1独立地为氢或C1-C4的烷基；
每个R1或每个R3中，所述的取代的羟基或所述的取代的氨基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、C1-4的羧基、C1-4的酯基和C1-4酰胺基；
m为1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；当为双键，m为2时，两个R1分别位于苯环的邻位和间位，两个R1相同或不同；
当为双键，m为3时，两个R1相邻，且相邻的两个R1和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环；
或所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物中，替换为取代或未取代的杂芳环，所述的杂芳环中的杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-4个；所述的取代的杂芳环中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C1-4的烷基、羟基、C1-4的烷氧基、C1-4的羧基、C1-4的酯基和C1-4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；Ra和Rb独立地为氢、或、取代或未取代的烷基；Ra或Rb中，所述的取代的烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；Ra1和Rb1独立地为氢或C1-C4的烷基；
所述的通式(I)所示的芳香乙烯或芳香乙基类衍生物不为下列化合物：





6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，
当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的杂芳环中的取代基选自卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基，每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、所述的取代的羟基或所述的取代的氨基、每个R3中所述的取代的烷硫基、所述的取代的杂芳环和取代的5-7元的碳杂环中的取代基选自C1-4的烷基时，所述的C1-4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自Ra或Rb为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自Ra或Rb为C1-4的烷基时，所述的C1-4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自Ra或Rb为Ra1或Rb1为C1-C4的烷基时，所述的C1-4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自Ra或Rb为C1-C4烷氧基时，所述的C1-4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自Ra或Rb为C1-C4羧基时，所述的C1-C4羧基为
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自Ra或Rb为C1-C4酯基时，所述的C1-C4酯基为R2a为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自Ra或Rb为C1-C4酰胺基时，所述的C1-C4酰胺基为R1b为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、所述的取代的羟基或所述的取代的氨基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自C1-C4烷氧基时，所述的C1-4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、所述的取代的羟基或所述的取代的氨基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自C1-4的羧基时，所述的C1-C4羧基为
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、所述的取代的羟基或所述的取代的氨基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自C1-C4酯基时，所述的C1-C4酯基为R2a为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当每个R1、R2和每个R3中所述的取代的烷基、每个R1和每个R3中所述的取代的烷氧基、所述的取代的羟基或所述的取代的氨基、每个R3中所述的取代的烷硫基和所述的取代的杂芳环中的取代基选自C1-C4酰胺基时，所述的C1-C4酰胺基为R1b为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。


7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，
每个R1、R2和每个R3中，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
和/或，每个R1、R2和每个R3中，所述的取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1-C4的烷基；所述的取代或未取代的C1-C4的烷基优选取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基、或、取代或未取代的叔丁基；
和/或，每个R1和每个R3中，所述的取代或未取代的烷氧基为取代或未取代的C1-C4的烷氧基；所述的取代或未取代的C1-C4的烷氧基优选取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的正丙氧基、取代或未取代的异丙氧基、取代或未取代的正丁氧基、取代或未取代的异丁氧基、或、取代或未取代的叔丁氧基；
和/或，每个R3中，所述的取代或未取代的烷硫基为-S-Rs，其中，Rs为取代或未取代的C1-C4的烷基；所述的取代或未取代的C1-C4的烷基优选取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的异丁基、或、取代或未取代的叔丁基；
和/或，每个R3中，所述的中，R1a为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当相邻的两个R3和与它们相连的两个碳原子共同形成一个5-7元的碳杂环，所述的5-7元碳杂环为氮杂环丁环、哌嗪环、哌啶环、吡咯环、吗啉环、硫代吗啉环、1,4-二氧六环、吡喃环、二氢咪唑环、二氢异噁唑环、二氢异噻唑环、二氢噁二唑环、二氢噁唑环、二氢吡嗪环、二氢吡唑环、二氢吡啶环、二氢嘧啶环、二氢吡咯环、二氢喹啉环、二氢四唑环、二氢噻二唑环、二氢噻唑环、二氢三唑环、二氢氮杂环丁环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、异噻唑环、噁唑环、噁二唑环、异噁唑环、吡嗪环、哒嗪环、吡啶环、嘧啶环、四唑环、噻二唑环、噻唑环、噻吩环或三唑环；
和/或，当替换为取代或未取代的杂芳环时，所述的杂芳环为C1-C10的杂芳环，所述的杂芳环中的杂原子优选选自N和O，杂原子数为1-3个，所述的杂芳环进一步优选吖啶环、咔唑环、噌啉环、咔啉环、喹喔啉环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、吲哚环、二氢吲哚环、苯并三唑环、苯并咪唑环、呋喃环、噻吩环、异噻唑环、苯并噻吩环、二氢苯并噻吩环、苯并呋喃环、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉光，王飞澜，张农，
申请(专利权)人：上海再极医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31