含有抗PCSK9抗体的稳定制剂制造技术

本发明专利技术提供一种含高浓度的抗PCSK9(人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9)抗体的液体制剂，该制剂还包含一种缓冲液、一种稳定剂和一种表面活性剂。本发明专利技术提供的液体配制剂具有低粘度，并且配制剂在储存数月之后，抗体具有高稳定性。

Stable preparation containing anti PCSK9 antibody

【技术实现步骤摘要】
含有抗PCSK9抗体的稳定制剂
本专利技术涉及治疗性抗体制剂领域。尤其是，本专利技术涉及医药制剂领域，该制剂含有一种与人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)特异性结合的人源化抗体。
技术介绍
前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一种前蛋白转化酶，具有促进肝脏细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体的降解从而增加血浆中LDL胆固醇含量，其表达升高与人类血脂异常及心血管相关疾病密切相关。公开号为WO2017088782的专利中公开了多种抗PCSK9抗体能通过拮抗PCSK9生物活性而显著降低血液中LDL浓度，在治疗高胆固醇血症等相关疾病领域中具有重要的前景。与任何蛋白质治疗剂一样，治疗性的抗PCSK9抗体在制造或储存过程中会受到物理和化学不稳定性诸如聚集、变性、交联、脱酰胺化、异构化、氧化和剪切的影响(Wangetal.，J.Pharm.Sci.96:1-26,2007(Wang等人，《制药科学杂志》，第96卷第1-26页，2007年))。因此，开发一种能保持抗体理化性质稳定的抗体制剂具有非常大的挑战。高胆固醇血症等相关疾病一般是一种慢性疾病，提供患者院外或可自我施用给药的便利非常重要。蛋白治疗剂一般只能通过胃肠外途径给药，其中皮下注射(SC)或肌内注射(IM)给药途径可降低治疗成本并改善给药期间患者和医疗保健提供者的便利性。而SC或IM注射剂所需的小体积(通常为0.5至2mL)提出了另外的制剂挑战，因为给药需要通常在100mg至1g蛋白质/剂之间的高浓度抗体制剂，以实现治疗水平。而高度浓缩的蛋白质制剂通常会增加蛋白质聚集、沉淀并增加粘度，从而造成加工、制造和储存期间产生负面后果，其中粘度增加还可能对制剂的施用具有负面影响，例如感觉疼痛和灼热症状和药物递送装置选项方面的限制(Shireetal.，J.Pharm.Sci.93:1390-1402,2004(Shire等人，《制药科学杂志》，第93卷第1390-1402页，2004年)。因此，本领域存在着对于在特别是提供低粘度并且减轻患者疼痛的高浓度蛋白质制剂的需求。
技术实现思路
本专利技术通过提供含有与人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)特异性结合的人源抗体的医药制剂。一方面，本专利技术提供了一种稳定的抗体制剂，包含：(1)一种缓冲液；(2)一种稳定调节剂；(3)一种抗PCSK9抗体或抗原结合片段。作为一种优选方式，所述的稳定的抗体制剂还可以包含一种非离子型表面活性剂。在一个实施方式中，其中所述的缓冲液为组氨酸缓冲液。在一个实施方式中，该组氨酸缓冲液是由L-组氨酸和L-组氨酸单盐酸盐制成。在一个实施方式中，该组氨酸缓冲液的浓度约20nM。在一个实施方式中，其中所述的稳定调节剂包含选自精氨酸、山梨醇、甘露醇或蔗糖中的一种或以上。在一个实施方式中，其中所述的稳定调节剂仅为精氨酸。在一个实施方式中，精氨酸的浓度约50mM至约200mM。在一些具体的实施方式中，精氨酸的浓度约60mM、130mM、160mM或165mM。在一个实施方式中，其中所述的抗体或抗原结合片段包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：HCDR1具有氨基酸序列SEQIDNO:1；HCDR2具有氨基酸序列SEQIDNO:2；HCDR3具有氨基酸序列SEQIDNO:3；LCDR1具有氨基酸序列SEQIDNO:4；LCDR2具有氨基酸序列SEQIDNO:5；并且LCDR3具有氨基酸序列SEQIDNO:6。在一个具体的实施方式中，其中所述的抗体或抗原结合片段包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中VH的具有氨基酸序列为SEQIDNO:7；和VL具有氨基酸序列SEQIDNO:8。在一个具体的实施方式中，其中所述的抗体或抗原结合片段包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC的具有氨基酸序列为SEQIDNO:9；和LC具有氨基酸序列SEQIDNO:10。在一个实施方式中，其中所述的抗体或抗原结合片段浓度约100mg/mL至约200mg/mL。在一个具体的实施方式中，其中所述的抗体或抗原结合片段浓度约150mg/mL。在一个实施方式中，本专利技术提供的抗体制剂包含浓度约0.01％至约0.05％聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在一个具体的实施方式中，本专利技术提供的抗体制剂包含浓度约0.02％聚山梨醇酯20。在一个实施方式中，本专利技术提供的抗体制剂包含：(1)约20nM的组氨酸缓冲液；(2)约50mM至约200mM的精氨酸稳定调节剂；(3)约100mg/mL至约200mg/mL的抗PCSK9抗体或抗原结合片段；以及(4)约0.02％聚山梨醇酯20；其中所述的抗体或抗原结合片段包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：HCDR1具有氨基酸序列SEQIDNO:1；HCDR2具有氨基酸序列SEQIDNO:2；HCDR3具有氨基酸序列SEQIDNO:3；LCDR1具有氨基酸序列SEQIDNO:4；LCDR2具有氨基酸序列SEQIDNO:5；并且LCDR3具有氨基酸序列SEQIDNO:6。在一个实施方式中，本专利技术提供的抗体制剂于40℃储存28天后具有至少94％抗体的具有天然构象。在一个实施方式中，本专利技术提供的抗体制剂于40℃储存28天后具有至少45％抗体的具有主要带电变体。在一个实施方式中，本专利技术提供的抗体制剂于2-8℃储存12个月后具有至少98％抗体的具有天然构象。在一个实施方式中，本专利技术提供的抗体制剂于2-8℃储存12个月后具有至少87％抗体的具有主要带电变体。在一方面，本专利技术提供一种递送装置，其包含本专利技术提供的任何一种抗体制剂。在一方面，本专利技术提供一种预填装注射器，其包含本专利技术提供的任何一种抗体制剂。在一方面，本专利技术提供一种包含本专利技术提供的任何一种抗体制剂的递送装置，或预填装注射器用于治疗、预防或改善任何与PCSK9活性相关的疾病或失调的方法。附图说明图1含有JS002的制剂抑制细胞对LDL的结合与摄取。专利技术详述本专利技术的特点在于包含抗PCSK9抗体或其抗原结合部分的稳定的水性液体药物制剂，其与本
公认的制剂相比具有改进的性质。本专利技术提供的高浓度制剂具有出人意料的特征，即具有高稳定性和低粘度。应理解本专利技术不限于具体的方法、试剂、化合物、组合物或生物系统，当然可以对以上进行变化。还应理解本申请所用术语仅为了描述具体的实施方式，并不旨在进行限制。除非该内容被另外明确说明，否则本说明书以及所附权利要求中所用的单数形式"一个"、"一种"和"该"包括复数指代。因此，例如，提及"一种多肽"包括了两种或更多种多肽等的组合。本申请所用的"约"在指代可测量数值(如量、持续时间等)时意在涵盖相对于具体数值±20％或±10％的变化，包括±5％、±1％和±0.1％，因为这些变化适于进行所公开的方法。除非另外定义，本申请所用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本申请公开相本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种稳定的抗体制剂，包含：/n(a)一种缓冲液；/n(b)一种稳定剂；和/n(c)一种特异性结合人PCSK9的抗体或抗原结合片段，其中所述的抗体或抗原结合片段包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：/nHCDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1；/nHCDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2；/nHCDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3；/nLCDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:4；/nLCDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:5；和/nLCDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:6；并且该制剂的pH为5.5～6.5。/n

【技术特征摘要】
1.一种稳定的抗体制剂，包含：
(a)一种缓冲液；
(b)一种稳定剂；和
(c)一种特异性结合人PCSK9的抗体或抗原结合片段，其中所述的抗体或抗原结合片段包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：
HCDR1具有氨基酸序列SEQIDNO:1；
HCDR2具有氨基酸序列SEQIDNO:2；
HCDR3具有氨基酸序列SEQIDNO:3；
LCDR1具有氨基酸序列SEQIDNO:4；
LCDR2具有氨基酸序列SEQIDNO:5；和
LCDR3具有氨基酸序列SEQIDNO:6；并且该制剂的pH为5.5～6.5。


2.如权利要求1所述的抗体制剂，其特征为所述的配制缓冲液为组氨酸缓冲液。


3.如权利要求1所述的抗体制剂，其特征为所述的配制缓冲液是由L-组氨酸和L-组氨酸单盐酸盐制成的组氨酸缓冲液。


4.如权利要求1所述的抗体制剂，其特征为所述的配制缓冲液是浓度约20mM组氨酸缓冲液。


5.如权利要求1所述的抗体制剂，其特征为所述的稳定剂为精氨酸、山梨醇、甘露醇或蔗糖。


6.如权利要求1所述的抗体制剂，其特征为所述的稳定剂是浓度约50mM至约200mM的精氨酸。


7.如权利要求1所述的抗体制剂，其特征为还可包含浓度约0.01％至约0.05％聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。


8.如权利要求1所述的抗体制剂，其特征为包含：
(a)约20nM的组氨酸缓冲液；<...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洪川，刘沛想，丁申皓，吴纯，冯辉，武海，
申请(专利权)人：上海君实生物医药科技股份有限公司，苏州君盟生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31