一种治疗IL-6相关疾病的人源化抗体的液体制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗IL‑6相关疾病的人源化抗体的液体制剂。所述液体制剂含有2～100mg/ml的重组人源化抗人白介素6受体单克隆抗体、5～20mM的组氨酸盐缓冲液(或者是5～20mM组氨酸盐与5～20mM醋酸钠的组合的缓冲液)、0.025‑0.075％(体积比)的表面活性剂，以及3‑5％(质量体积比)的稳定剂和注射用水。该抗体制剂可增强重组抗人白介素6受体单克隆抗体的稳定性，防止单克隆抗体聚集、降解和酸性异构体增多，该制剂可用于稳定人源化抗体的结构与功能。

A liquid preparation of humanized antibody for the treatment of IL-6 related diseases

【技术实现步骤摘要】
一种治疗IL-6相关疾病的人源化抗体的液体制剂分案申请相关信息本案是分案申请。该分案的母案是申请日为2018年11月30日、申请号201811453328.3、专利技术名称为“一种治疗IL-6相关疾病的人源化抗体的液体制剂”的专利技术专利申请案。相关申请交叉引用本申请要求2017年11月30日递交的，申请号为201711239538.8，标题为“一种治疗IL-6相关疾病的人源化抗体的液体制剂”的专利技术专利的优先权，其以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及一种治疗白介素6(IL-6)相关疾病的人源化抗体的液体制剂。
技术介绍
抗白介素6受体人源化抗体是一种可用于治疗类风湿关节炎(RA)的药物[1]，其作用机制是特异性结合可溶性及膜结合的IL-6受体(sIL-6R和mIL-6R)，并抑制sIL-6R和mIL-6R介导的信号传导。IL-6在RA的发病过程中起着中枢性作用[2]。它能激活内皮细胞增殖和新的血管形成，并在血管内皮细胞表达内皮细胞粘附分子-1(ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)，进一步促进血液中的淋巴细胞、中性粒细胞等迁移进入关节；能够激活破骨细胞导致软骨和骨损伤；促进原始T细胞向Th17分化，Th17促进T细胞向加重RA炎症反应的Th1类型分化，抑制Treg分化。Th17/Treg失衡使免疫系统对炎症扩大的抑制作用和免疫耐受减弱，是很多自身免疫性疾病和慢性炎症的重要病理过程。此外，抗白介素6受体人源化抗体通过降低IL-6刺激的铁调素的生成，而使铁的利用度升高，从而提高血红蛋白水平，改善RA伴随的贫血；通过抑制IL-6的JAK/STAT信号传导，使肝细胞分泌的急性期反应蛋白CRP及血清淀粉样蛋白A水平快速下降，血沉速率下降，全身性炎症反应得到控制。抗白介素6受体人源化抗体能够特异性阻断IL-6与IL-6受体的结合，减少局部炎症细胞浸润和炎症因子生成，减缓关节炎症引起的关节疼痛、肿胀和软骨、骨关节破坏，减轻炎症引起的乏力、食欲减退和贫血等全身症状，对于传统抗风湿化学药物治疗无效的中重度类风湿关节炎患者具有良好的治疗效果。RA分布于世界各地。近年来多数研究者认为RA的发病率大约1％左右，女性患者较多，大约为男性患者的3倍。风湿关节炎在各年龄中均可发病，成人多见于中年女性，绝经期为发病高峰。美国统计35至44年龄组患病率0.9％，以后随年龄的增加而增高，55至64岁为2.9％，大于65岁达4.90％【3】。据统计，我国RA患病率约0.24％～0.4％【4】，随着人口老龄化增加，RA患病率还将增高。RA是造成我国劳动力丧失和致残的主要疾病之一。大部分RA患者病情呈进展性，破坏性。在出现症状两年内，50％--90％的患者有关节受损的放射学的改变，未经治疗的患者2年致残率约50％，3年致残率70％，而且一旦出现骨破坏改变，不可逆转【5】。积极、正确的治疗可使80％以上的类风湿关节炎患者病情缓解。本专利技术所开发的抗体制剂，包含活性成分抗白介素6受体人源化抗体，用于治疗IL-6引起的相关疾病。为了提供活性稳定的抗体产品，有必要开发有利于抗体稳定保存的制剂，使抗体的功能和结构得以长期保持。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种稳定的包含单克隆抗体的液体制剂。本专利技术的目的通过以下技术手段实现：一方面，本专利技术提供了一种抗体制剂，所述抗体制剂包括抗白介素6受体人源化抗体、缓冲液体系、稳定剂和表面活性剂。具体地，本专利技术的抗体制剂含有以下组分：(1)抗体：2～100mg/mL的抗IL-6受体人源化抗体；(2)缓冲体系：通过缓冲剂在所述制剂中形成缓冲体系，所述缓冲体系为5～20mM组氨酸盐缓冲液，或者5～20mM组氨酸盐与5-20mM醋酸钠的组合的缓冲液；(3)表面活性剂：0.1～1g/L；(4)稳定剂：30～400mM；(5)注射用水。所述抗体制剂的pH为5.0-7.0。所述抗白介素6受体人源化抗体是通过基因工程手段，在CHO细胞中表达的，并且通过一系列标准的层析步骤纯化获得的。在制备抗体后，制备药物制剂。作为优选的实施方式，所述抗IL-6受体人源化抗体在制剂中的浓度为10-90mg/mL；作为更优选的实施方式，所述抗IL-6受体人源化抗体在制剂中的浓度为15-50mg/mL；作为特别优选的实施方式，所述抗IL-6受体人源化抗体在制剂中的浓度为18-25mg/mL；作为最优选的实施方式，所述抗IL-6受体人源化抗体在制剂中的浓度为20mg/ml。作为优选的实施方式，所述的抗体含有SEQIDNO.1所示的重链以及SEQIDNO.2所示的轻链；作为更优选的实施方式，所述抗体为BAT1806；进一步地，所述的BAT1806含有2条SEQIDNO.1所示的重链以及2条SEQIDNO.2所示的轻链。其中，所述的稳定剂选自精氨酸盐酸盐和蔗糖的组合、或者甘露醇、或者氯化钠；进一步地，选自50～200mM(10.533～42.132g/L)精氨酸盐酸盐和58～205mM(20～70g/L)蔗糖的组合；或者选自167～388mM(30～70g/L)甘露醇；又或者选自100～300mM(5.85～17.55g/L)氯化钠。其中，所述的表面活性剂选自聚山梨酯-20、聚山梨酯-80、泊洛沙姆188中的一种或几种。作为优选的实施方式，所述的表面活性剂选自聚山梨酯-80；进一步地，所述表面活性剂选自0.1-0.7g/L聚山梨酯-80。作为优选的实施方式，所述的抗体制剂的pH为5.5～6.5；作为更优选的实施方式，所述抗体制剂的pH为6.0～6.4；作为还更优选的实施方式，所述抗体制剂的pH为6.2。作为优选的实施方式，本专利技术的抗体制剂含有以下组分：(1)18～22mg/ml的抗IL-6受体人源化抗体；(2)8～15mM组氨酸盐缓冲液；(3)0.45g/L～0.65g/L聚山梨酯80；(4)40～60mM精氨酸盐酸盐；(5)15～25g/L蔗糖；(6)注射用水；pH为6.0～6.4；或者优选地，含有以下组分：(1)18～22mg/ml的抗IL-6受体人源化抗体；(2)8～15mM组氨酸盐缓冲液；(3)0.45～0.65g/L聚山梨酯80；(4)30～45g/L甘露醇；(5)注射用水；(6)pH为6.0～6.4；又或者优选地，含有以下组分：(1)18～22mg/ml的抗IL-6受体人源化抗体；(2)8～15mM组氨酸盐；(3)0.45～0.65g/L聚山梨酯80；(4)90～110mM氯化钠；(5)注射用水；pH为6.0～6.4。作为更优选的实施方式，本专利技术的抗体制剂含有以下组分：(1)20mg/ml的抗IL-6受体人源化抗体；(2)10mM组氨酸盐缓冲液；(3)0.5g/L聚山梨酯80；(4)5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗体制剂，其特征在于含有：/n(1)抗体：2～100mg/mL的抗IL-6受体人源化抗体；/n(2)缓冲剂；/n(3)表面活性剂：0.1～1.0g/L；/n(4)稳定剂：30～400mM；/n(5)注射用水；/n所述抗体制剂的pH为5.0～7.0；/n其中，通过缓冲剂在所述制剂中形成缓冲体系，所述缓冲体系为5～20mM组氨酸盐缓冲液，或者5～20mM组氨酸盐与5～20mM醋酸钠的组合的缓冲液；/n优选地，所述抗IL-6受体人源化抗体的浓度为10-90mg/mL；更优选地，所述的IL-6受体人源化抗体的浓度为15-50mg/mL；特别优选地，IL-6受体人源化抗体的浓度为18-25mg/mL；/n优选地，所述的抗体制剂的pH为5.5～6.5；更优选地，所述抗体制剂的pH为6.0～6.4；还更优选地，所述抗体制剂的pH为6.2。/n

【技术特征摘要】
20171130 CN 20171123953881.一种抗体制剂，其特征在于含有：
(1)抗体：2～100mg/mL的抗IL-6受体人源化抗体；
(2)缓冲剂；
(3)表面活性剂：0.1～1.0g/L；
(4)稳定剂：30～400mM；
(5)注射用水；
所述抗体制剂的pH为5.0～7.0；
其中，通过缓冲剂在所述制剂中形成缓冲体系，所述缓冲体系为5～20mM组氨酸盐缓冲液，或者5～20mM组氨酸盐与5～20mM醋酸钠的组合的缓冲液；
优选地，所述抗IL-6受体人源化抗体的浓度为10-90mg/mL；更优选地，所述的IL-6受体人源化抗体的浓度为15-50mg/mL；特别优选地，IL-6受体人源化抗体的浓度为18-25mg/mL；
优选地，所述的抗体制剂的pH为5.5～6.5；更优选地，所述抗体制剂的pH为6.0～6.4；还更优选地，所述抗体制剂的pH为6.2。


2.根据权利要求1所述的抗体制剂，其特征在于，所述抗体为重组人源化抗人白介素6受体单克隆抗体；优选地，所述的抗体含有SEQIDNO.1所示的重链以及SEQIDNO.2所示的轻链；更优选地，所述的抗体含有2条SEQIDNO.1所示的重链以及2条SEQIDNO.2所示的轻链。


3.根据权利要求1所述的抗体制剂，其特征在于，所述的稳定剂选自精氨酸盐酸盐和蔗糖的组合、或者甘露醇或者氯化钠；优选地，所述的稳定剂选自40～200mM精氨酸盐酸盐和15～70g/L蔗糖的组合；或者优选地，所述稳定剂选自30～70g/L甘露醇；又或者优选地，所述的稳定剂选自100～300mM氯化钠；
优选地，所述的表面活性剂选自聚山梨酯-20、聚山梨酯-80、泊洛沙姆188中的一种或几种；更优选地，所述的表面活性剂选自聚山梨酯-80；
更优选地，所述的表面活性剂选自0.1-0.7g/L聚山梨酯-80。


4.根据权利要求3所述的抗体制剂，其特征在于含有以下组分：
(1)18～22mg/ml的抗IL-6受体人源化抗体；
(2)8～15mM组氨酸盐缓冲液；
(3)0.45g/L～0.65g/L聚山梨酯80；
(4)40～60mM精氨酸盐酸盐；
(5)15～25g/L蔗糖；
(6)注射用水；
pH为6.0～6.4；
或者优选地，含有以下组分：
(1)18～22mg/ml的抗IL-6受体人源化抗体；
(2)8～15mM组氨酸盐缓冲液；
(3)0.45～0.65g/L聚山梨酯80；
(4)30～45g/L甘露醇；
(5)注射用水；
pH为6.0～6.4；
又或者优选地，含有以下组分：
(1)18～22mg/ml的抗IL-6受体人源化抗体；
(2)8～15mM组氨酸盐缓冲液；
(3)0.45～0.65g/L聚山梨酯80；
(4)90～110mM氯化钠；
(5)注射用水；
pH为6.0～6.4。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：林键，刘帆，岳睿，吴志好，王盛武，李胜峰，
申请(专利权)人：百奥泰生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44