用于治疗神经变性和炎性疾病的特异性结合CD38的化合物制造技术

本发明专利技术涉及特异性结合CD38的化合物，其用作通过NAADP受体双孔通道TPC和/或TPC2的打开而预防和/或治疗神经变性疾病和/或炎性疾病的药物，其中所述化合物激活NAADP受体双孔通道TPC1和/或TPC2的打开。

Specific CD38 binding compounds for the treatment of neurodegenerative and inflammatory diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经变性和炎性疾病的特异性结合CD38的化合物
本专利技术涉及预防和/或治疗神经变性疾病和/或炎性疾病的领域。具体而言，本专利技术涉及用于预防和/或治疗神经变性疾病和/或炎性疾病的化合物，所述化合物特异性结合CD38并激活NAADP受体双孔通道TPC1和/或TPC2的打开。
技术介绍
神经变性疾病是主要影响人脑和脊髓中的神经元的一系列病症的总称。神经元是神经系统的组成部分，神经系统包括脑和脊髓。神经元通常不能自身再生或替换，因此当它们受损或死亡时，它们不能由身体替换。神经变性疾病的实例包括帕金森氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化，其导致神经细胞的进行性变性和/或死亡。这些疾病的症状与运动损伤(称为共济失调)或精神功能损伤(称为痴呆)有关。神经变性的过程尚未被很好地理解，因此，由神经变性引起的疾病目前仍无法治愈。药物、脑外科手术和多学科治疗是用于缓解某些患者症状的治疗策略。就帕金森氏症而言，左旋多巴是减轻运动症状的最广泛使用的药物，但是其作用是暂时的，并且随着时间的推移会产生无效的副作用。在阿尔茨海默氏病中，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物也可对患者的症状产生积极影响，但其功效主要在疾病的早期观察到。现在探索靶向抑制神经元变性的策略。当前正在研究的药剂尤其包括钙通道阻滞剂(伊沙地平)或NAADP受体的拮抗剂，例如WO2016024246中描述的那些。但是，这些试剂均未经过临床验证。此外，已知的药剂仅靶向一种类型的神经变性机制(例如，归因于线粒体异常的兴奋性中毒、氧化应激或能量缺乏等)。因此，在本领域中，仍然需要使用能够靶向不同类型的神经变性机制的药剂来对所有类型的受神经变性疾病影响的患者进行新的和改进的治疗。CD38是45kDa的II型跨膜糖蛋白，具有长C端胞外域和短N端胞质域。CD38既具有受体介导的功能又具有酶介导的功能。作为受体，CD38可以与其配体CD31相互作用。作为一种胞外酶，CD38是一种多功能蛋白，可通过以下方式催化多种反应：(i)NAD+核苷酶(NAD酶)活性，将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)转化为腺苷二磷酸核糖(adenosinediphospate-ribose，ADPR)；(ii)ADP-核糖基环化酶活性，将NAD+转化为环状ADPR(cADPR)；(iii)环状ADP-核糖水解酶活性，将cADPR水解成ADPR；(iv)NAADP合酶活性，在烟酸存在下将NADP+(NAD+的磷酸化等价物)转化为烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)；和(v)NAADP水解酶活性，将NAADP转化为ADPR磷酸(ADPRP)(Malavasi等人,2008.PhysiolRev.88(3):841-886)。CD38已在癌症研究中进行了广泛研究，因为该蛋白在许多造血恶性肿瘤中均上调，并且其表达与疾病进展相关。开发了几种抗体并将其首先用作研究工具(克隆90，AT1，AT13/5，AT2，HB-7，IB4，IB6，OKT-10，SUN-4B7，T16)，然后用作抗癌药物(包括目前正在进行III期临床试验的SAR650984[NCT02990338]，目前处于II期临床的MOR202[NCT01421186]和处于临床前开发阶段的Ab79)。2015年11月和2016年5月，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局分别批准了达雷木单抗(daratumumab)用于治疗先前曾接受过3种或更多种以前疗法的多发性骨髓瘤患者。由于CD38是主要的细胞NAD酶(Chini,2009.CurrPharmDes.15(1):57-63)，并且NAD+或其前体在许多研究中均显示出神经保护作用(Harlan等人,2016.JBiolChem.291(20):10836-46；Lu等人,2014.ExpTherMad.8(3):943-50；Gong等人,2013.NeurobiolAging.34(6):1581-8；美国专利申请US20120328526)，CD38被提议作为治疗急性或慢性神经变性疾病的新治疗靶标(Kristian等人,2011.JNeurosciRes.89(12):1946-55)。实际上，使用CD38敲除(KO)小鼠的多项研究表明，这些动物显示出归因于NAD+水平升高的对缺血性脑损伤的显著保护作用(Long等人,2017.NeurochemRes.42(1):283-93；美国专利申请US20120328526)以及与阿尔茨海默氏病实验小鼠模型APPswePS1ΔE9杂交时降低的Aβ产生和神经发炎(Blacher等人,2015.AnnNeurol.78(1):88-103)，提示可能抑制CD38酶活性通过增加NAD+水平来保护神经。出乎意料的是，专利技术人在本文中已证明与CD38特异性结合并激活NAADP受体双孔通道TPC1和/或TPC2的打开的化合物能够通过增加胞质钙水平有效地预防和保护神经元变性。这些结果令人惊讶，因为与现有技术建议的相反，与CD38特异性结合的化合物被证明具有神经保护作用，不是通过文献中所建议的增加NAD+水平，而是通过激活NAADP受体TPC来实现的，在NAD+治疗后，它们仅被非常弱地激活。这与先前引用的使用CD38KO小鼠的研究完全矛盾(Long等人,2017.NeurochemRes.42(1):283-93；Blacher等人,2015.AnnNeurol.78(1):88-103；美国专利申请US20120328526)；Hockey等人(2015.JCellSci.128(2):232-8)的出版物，其显示帕金森氏病患者的成纤维细胞中的溶酶体异常(i)通过NAADP受体的抑制得以校正，以及(ii)被NAADP扩大；以及Fernandez等人(2016.Autophagy.12(9):1487-506)发表的一项研究，其表明抑制NAADP受体会降低胞质铁水平，而在各种神经变性疾病中这种水平都会升高。这与旨在开发能够通过阻断钙通道(例如伊拉地平)或拮抗NAADP受体(例如，如WO2016024246中描述的那些)从而抑制胞质钙水平从而抑制神经元退化的药物的当前研究完全相反。CD38在外周血单核细胞(PBMC)中强烈表达(Malavasi等人,2008.PhysiologicalReview.88:841-886)，包括B细胞、T细胞、单核细胞和NK细胞(Krejcik等人,2016.Blood.128(3):384-94)，并且其表达被显示为被炎性细胞因子、内毒素和干扰素诱导(综述参见Chini等人,2018.TrendsPharmacolSci.39(4):424-36)。更普遍地，增加的CD38表达被认为是促炎性M1活化状态的标志物(Jablonski等人,2015.PLOSOne.10(12):e0145342)。根据这些证据，在实验性自身免疫性脑脊髓炎的大鼠模型中(Herrmann等人,2016.DisModelMech.9(10):1211–20)、在系统性红斑狼疮患者的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种特异性结合CD38的化合物，其用作通过NAADP受体双孔通道TPC1和/或TPC2的打开而预防和/或治疗神经变性疾病和/或炎性疾病的药物，其中所述化合物激活NAADP受体双孔通道TPC1和/或TPC2的打开。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170724 EP 17315006.11.一种特异性结合CD38的化合物，其用作通过NAADP受体双孔通道TPC1和/或TPC2的打开而预防和/或治疗神经变性疾病和/或炎性疾病的药物，其中所述化合物激活NAADP受体双孔通道TPC1和/或TPC2的打开。


2.根据权利要求1所述用途的化合物，其中所述化合物选自包含以下所列的组：
-抗体、其抗原结合片段或抗原结合抗体模拟物；以及
-小的有机分子。


3.根据权利要求1或2所述用途的化合物，其中所述化合物通过抑制CD38的NAADP水解酶活性或通过激活CD38的NAADP合酶活性来增加神经元和/或免疫细胞中的细胞内NAADP水平。


4.根据权利要求1至3中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物是抗CD38抗体、其抗原结合片段或抗原结合抗体模拟物，其特异性地结合至包含SEQIDNO：1的氨基酸220至285的肽。


5.根据权利要求1至4中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物是抗CD38抗体、其抗原结合片段或抗原结合抗体模拟物，其特异性地结合至SEQIDNO：1的半胱氨酸254和/或半胱氨酸275。


6.根据权利要求1至5中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物是抗CD38抗体或其抗原结合片段或抗原结合抗体模拟物，其特异性结合至涉及SEQIDNO：1的半胱氨酸254和半胱氨酸275的第5个C-末端二硫键环。


7.根据权利要求1至6中任一项所述用途的化合物，其中，所述化合物诱导CD38内化。


8.根据权利要求1至7中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物是抗CD38抗体、其抗原结合片段或抗原结合抗体模拟物，其以低于或等于10-7的KD特异性结合人CD38，优选地如可通过生物传感器分析测定的。


9.根据权利要求1至8中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物是人源化的单克隆抗体。


10.根据权利要求1至3中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物是一种小的有机分子，其以低于或等于5μM的IC50抑制CD38的NAADP水解酶活性或以低于或等于5μM的EC50激活CD38的NAADP合酶活性。


11.根据权利要求1至3或10中任一项所述用途的化合物，其中所述化合物是一种小的有机分子，其特异性结合具有SEQIDNO：1的人CD38的选自谷氨酸146、天冬氨酸155和谷氨酸226的至少一个氨基酸。


12.根据权利要求1至11中任一项所述用途的化合物，其中所述神经变性疾病选自帕金森氏病和相关病症，包括帕金森氏病、帕金森痴呆、常染色体隐性PARK2和PARK6连锁的帕金森综合征、非典型帕金森综合征，包括进行性核上性麻痹，皮层基底节变性综合征，路易体痴呆，多系统萎缩，瓜德罗普型帕金森综...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·图洛格，S·格雷罗达席尔瓦，L·布雷萨克，
申请(专利权)人：ENCEFA公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR