癌症相关的免疫抑制抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及糖工程化Fc片段承载化合物在治疗癌症相关的免疫抑制中作为免疫抑制抑制剂的用途。本发明专利技术还涉及包含至少该糖工程化Fc片段承载化合物的药物组合物。

Cancer related immunosuppressive inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌症相关的免疫抑制抑制剂
本专利技术涉及在癌症疾病期间发生的免疫抑制状态的治疗。
技术介绍
癌症免疫逃逸是设计有效的抗癌治疗策略的主要障碍。尽管在理解癌症如何逃逸破坏性免疫方面取得了长足的进步，但抵消肿瘤逃逸的措施却没有跟上。患者的长期存活被认为是癌症治疗成功的“金标准”，尽管从患者的角度来看，无病存活是最终目标。越来越相信，长期存活和无疾病存活很大程度上取决于增强患者自身的免疫系统以加强有效的抗肿瘤响应。对疗法有强的免疫应答(甚至是诱导自身免疫症状的免疫应答)的证据也可以是癌症患者中长期存活的阳性指标(Burkholder等人,2014,BiochimicaetBiophysicaActa,第1845卷:182-201)。尽管已筛选了多种药剂的抗肿瘤作用，并已批准其选择用于治疗癌症患者，但化学疗法、放射疗法和手术仍然是标准癌症治疗策略的主要手段(Vinay等人,2015,Seminarsincancerbiology,第35卷:5185-5198)。这些疗法的缺点是它们能够引起短暂的免疫抑制，继而增加感染的风险，并且还可能降低免疫系统抑制癌症进一步发展的能力。鉴定合适的总癌症治疗策略涵盖确定免疫增强疗法可以增强标准抗癌疗法的程度。在本领域中强烈建议，大多数(如果不是全部)总癌症治疗策略应包括增加抗肿瘤免疫性的相关手段，不论所使用的抗肿瘤治疗类型如何。免疫疗法具有治疗癌症的潜力，因为基于免疫的疗法通过不同于化学疗法或放射疗法的机制起作用，并且因为它们代表了具有完全不同的毒性谱的非交叉抗性治疗。T细胞和B细胞都能够通过其各自受体的遗传重组来识别各种潜在的肿瘤抗原，并且更重要的是，T细胞和B细胞都可以区分正常细胞和转化细胞之间的微小抗原差异，从而在最小化毒性的同时提供特异性数十年来，已经知道免疫应答对癌症的重要性。然而，免疫肿瘤学的最新进展大大提高了对免疫系统和癌症相互作用的理解。免疫编辑是指免疫系统可以改变肿瘤进展的过程。它调节肿瘤的数量和质量。癌症免疫编辑过程具有三个不同的阶段：分别是消除、平衡和逃逸阶段。逃逸阶段可以在肿瘤水平或肿瘤微环境水平上发生。在微环境水平上，在免疫浸润物中募集调节性T细胞(Treg)和骨髓来源的抑制细胞(MDSC)或表达程序性死亡–1(PD-1)/程序性死亡-配体1(PD-L1)可以产生免疫抑制性肿瘤微环境。肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)、肿瘤相关的成纤维细胞、Treg和由抑制细胞产生的可溶因子均有助于癌症诱导的免疫抑制。TAM可以驱动多个促肿瘤(protumor)过程，包括免疫抑制、血管生成和直接肿瘤生长因子分泌。因此，免疫系统在控制和根除癌症中起着重要作用。然而，在恶性肿瘤的情况下，可能存在多种免疫抑制机制，其阻止了有效的抗肿瘤免疫。如今，针对几种阴性免疫调节剂(检查点)的抗体疗法已显示出巨大的成功，并且可能成为各种恶性肿瘤患者治疗的主要组分。此类分子中第一个显示出抑制T细胞增殖和IL2产生的分子是细胞毒性T淋巴细胞相关的蛋白4(CTLA-4)。有了这个发现，工作转向阻断这种抑制途径，以试图活化针对癌细胞的休眠T细胞。针对CTLA-4的第一抗体伊匹单抗迅速被引入临床试验，并于2011年获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗转移性黑素瘤。伊匹单抗成功后，研究了其他免疫检查点作为抑制的可能靶点。一种这样的相互作用是程序性细胞死亡-1(PD-1)T细胞受体及在许多癌细胞上发现的其配体、即程序性死亡配体1(PD-L1)。然而，这些抗体在有限类型的肿瘤(主要是黑素瘤、肺癌、肾癌)中有效，并且甚至在敏感性肿瘤中也有很大一部分患者仍然具有抗性。从目前获得的有关抗癌治疗策略的知识中得出，在大多数情况下，应遵循双重方法，该双重方法寻求(i)消除免疫抑制因子/机制，和(ii)增强肿瘤杀伤活性，以便实现成功的癌症疗法。因此，本领域仍然需要提供另外的治疗策略来治疗癌症。尤其需要用于减少或阻断癌症患者中可能发生的免疫抑制的新手段，以定义新型成功的抗癌治疗策略。
技术实现思路
本专利技术涉及糖工程化Fc片段承载化合物在治疗癌症相关的免疫抑制中作为免疫抑制抑制剂的用途。值得注意的是，本专利技术涉及糖工程化Fc片段承载化合物在治疗癌症相关的免疫抑制中作为T细胞免疫抑制抑制剂的用途。本专利技术涵盖了糖工程化Fc片段承载化合物在治疗癌症相关的免疫抑制中作为CD8+T细胞免疫抑制抑制剂的用途。在一些实施方式中，所述糖工程化Fc片段承载化合物是低岩藻糖基化Fc片段承载化合物。在一些实施方式中，糖工程化Fc片段承载化合物包含SEQIDNO.70的两条氨基酸链。在一些实施方式中，所述糖工程化Fc片段承载化合物是糖工程化抗体、特别是低岩藻糖基化抗体。在一些实施方式中，所述糖工程化抗体针对肿瘤相关抗原。在一些实施方式中，所述肿瘤相关抗原选自包括以下的组：HER2、HER3、HER4和AMHRII。在一些实施方式中，所述抗体选自包括以下的组：本文公开的称为3C23K、9F7F11、H4B121和HE4B33的抗体以及其变体。在一些实施方式中，所述癌症治疗包括向所述个体施用另外的抗癌剂。在一些实施方式中，所述癌症治疗包括向所述个体施用抑制性免疫检查点抑制剂，诸如PD-1的抑制剂、PD-L1的抑制剂、PD-L2的抑制剂、BTLA的抑制剂、CTLA-4的抑制剂、A2AR的抑制剂、B7-H3(CD276)的抑制剂、B7-H4(VTCN1)的抑制剂、IDO的抑制剂、KIR的抑制剂、LAG3的抑制剂、TIM-3的抑制剂、VISTA的抑制剂、CD137的抑制剂、OX40的抑制剂、OX40L的抑制剂和B7S1的抑制剂。在一些实施方式中，所述抑制剂由针对所述抑制性免疫检查点的抗体或其抗原结合片段组成。本专利技术还涉及包含以下的药物组合物：(i)糖工程化Fc片段承载化合物和(ii)抑制性免疫检查点抑制剂。附图说明图1：糖工程化3C23KmAb(GM102)减少巨噬细胞诱导的T细胞抑制。图1A：与靶向COV434-AMHRII肿瘤细胞的MDM2巨噬细胞共培养的PBT增殖的测量。将MDM2用使用无关的mAbR565(同种型对照)、抗AMHRIIFcKO或抗AMHRII3C23K调理的COV434-AMHRII细胞系攻击4天，然后与抗CD3/CD28预活化的外周血T细胞(也称为“PBT”)共培养另外的4天。数据代表预活化的CD8+T细胞的分裂指数(即原始群体中细胞已经历的平均细胞分裂数)+/-标准偏差。(数据代表三个独立的实验。P值*<0.05)。横坐标，从左到右：(i)n.a.T细胞对照，(ii)a.T细胞对照，(iii)同种型对照，(iv)FcKO和(v)3C23K。图1B：与靶向经mAb处理的聚苯乙烯珠的MDM2巨噬细胞共培养的PBT增殖的测量。用未涂覆的聚苯乙烯珠攻击MDM2作为对照，或用涂覆有抗AMHRIIFcKO或抗AMHRII3C23K的聚苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种糖工程化Fc片段承载化合物在治疗癌症相关的免疫抑制中作为免疫抑制抑制剂的用途。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170529 EP 17305619.31.一种糖工程化Fc片段承载化合物在治疗癌症相关的免疫抑制中作为免疫抑制抑制剂的用途。


2.根据权利要求1所述的糖工程化Fc片段承载化合物的用途，所述糖工程化Fc片段承载化合物由低岩藻糖基化Fc片段承载化合物组成。


3.根据权利要求1和2中的任一项所述的糖工程化Fc片段承载化合物的用途，所述糖工程化Fc片段承载化合物具有SEQIDNO.70的两条氨基酸链。


4.根据权利要求1至3中的任一项所述的糖工程化Fc片段承载化合物的用途，所述糖工程化Fc片段承载化合物是糖工程化抗体。


5.根据权利要求4所述的糖工程化Fc片段承载化合物的用途，其中，所述糖工程化抗体针对肿瘤抗原。


6.根据权利要求5所述的糖工程化Fc片段承载化合物的用途，其中，所述肿瘤抗原选自由以下组成的组：HER2、HER3、HER4和AMHRII。


7.根据权利要求4至6中的任一项所述的糖工程化Fc片段承载化合物的用途，其中，所述糖工程化抗体选自由以下组成的组：
(i)糖工程化3C23K抗AMHRII抗体，其包含：
a)包含SEQIDNO:2的轻链和包含SEQIDNO:4的重链(无前导序列的3C23VL序列和3C23VH序列)；
b)包含SEQIDNO:6的轻链和包含SEQIDNO:8的重链(无前导序列的3C23KVL序列和3C23KVH序列)；
c)包含SEQIDNO:10的轻链和包含SEQIDNO:12的重链(无前导序列的3C23轻链和3C23重链)；
d)包含SEQIDNO:14的轻链和包含SEQIDNO:16的重链(无前导序列的3C23K轻链和3C23K重链)，
(ii)抗HER39F7F11糖工程化抗体，其包含(i)SEQIDNO.63的重链可变区和(ii)SEQIDNO.64的轻链可变区，
(iii)抗HER3H4B121糖工程化抗体，其包含(i)SEQIDNO.65的重链...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM·巴雷，JF·普罗斯特，M·拉马尔，S·德戈夫，H·布格拉拉，E·多纳迪厄，
申请(专利权)人：加马玛布斯制药公司，国家健康与医学研究院INSERM，国家科学研究中心CNRS，笛卡尔巴黎大学，
类型：发明
国别省市：法国;FR