结合AMHRII的抗体药物缀合物及其在治疗癌症中的用途制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)(D

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合AMHRII的抗体药物缀合物及其在治疗癌症中的用途


[0001]本专利技术涉及结合人抗缪勒管激素II型受体(human anti
‑
M
ü
llerian hormone type II受体，AMHRII)的新的抗体药物缀合物(ADC)，特别是其在妇科癌症和非妇科癌症的治疗领域中的用途。

技术介绍

[0002]人抗缪勒管激素(AMH)是一种具有560个氨基酸的糖蛋白，是TGF
‑
β家族成员。它是一种胎儿睾丸的塞尔托利氏细胞(Sertoli cells)分泌的激素，导致缪勒管退化。它在成人的塞尔托利氏细胞和莱氏细胞(Leydig cells)(睾丸)和颗粒细胞(卵巢)中表达。它在成年卵巢在调控卵泡发生方面的活动中发挥作用。
[0003]抗缪勒管激素II型受体(AMHRII)是一种具有573个氨基酸的肽，并且具有丝氨酸
‑
苏氨酸激酶活性。它参与了与人生殖系统发育相关的缪勒管退化。缪勒管在男性中萎缩，其中，它仅形成前列腺囊泡和无蒂胞囊，但持续存在于女性中，其中它产生输卵管、子宫和大部分阴道。该受体通常在人卵巢上皮肿瘤细胞上表达。
[0004]更特别地，已显示AMH抑制增殖并诱导AMH II型受体(AMHRII)阳性肿瘤细胞、尤其是祖癌细胞的细胞凋亡。此外，各种报道描述了AMHRII在人妇科癌症(包括卵巢肿瘤)中的表达。
[0005]此外，最近还描述了在包括黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌和乳腺癌的几种原发性癌症组织中检测到AMHRII mRNA。AMHRII蛋白表达后来通过免疫组织化学(IHC)得到证实。使用这种同样的方法，测试了涵盖16种不同癌症类型的1000多个冷冻样品，表明AMHRII在超过50％的肝癌、结直肠癌、肺癌和肾癌样品中表达。对新鲜卵巢和结直肠肿瘤样品的初步FACS分析证明，表达水平相当，每个细胞的平均值分别为50,000个和40,000个AMHRII受体。因此已经表明，AMHRII在许多不同组织学类型的妇科和非妇科实体瘤的中表达。
[0006]国际申请WO 2008/053330描述了一种用于治疗卵巢癌的针对AMHRII的鼠12G4单克隆抗体。
[0007]国际申请WO 2011/141653描述了突变的人源化12G4抗体或其片段，其亲和力至少等于相应未突变嵌合抗体的亲和力、对AMHRII受体的特异性并且不引发免疫反应。
[0008]国际申请WO 2017/025458还描述了一种名为GM103的抗体药物缀合物，其结合至AMHRII并可以用于治疗表达AMHRII表达的癌症。GM103是通过人源化低岩藻糖3C23K抗体与MMAE药物有效载荷的缀合而获得的。3C23K表示为如WO 2011/141653中所述获得。
[0009]然而，本领域仍然需要用于癌症疗法的另外工具，其可以替代或补充现有疗法。特别是，与已经存在的疗法相比并且特别是与已经存在的抗体药物缀合物相比，仍然需要在癌症疗法中具有改进特性的另外工具。

技术实现思路

[0010]根据第一目标，本专利技术涉及通式(I)的抗体药物缀合物(ADC)：
[0011](D
‑
Lk1‑
C(O)
‑
Lk2‑
C2H4‑
NH
‑
Lk3)
n
‑
Ab
ꢀꢀ
(I)
[0012]其中：
[0013]‑
D表示式(II)的PBD二聚体：
[0014][0015]其中，
★
表示至Lk1基团的连接；
[0016]‑
Lk1表示式(III)的组织蛋白酶B可切割的缬氨酸
‑
丙氨酸二肽：
[0017][0018]其中，
▲
表示至D基团的连接并且
■
表示至
‑
C(O)
‑
的连接；
[0019]‑
Lk2表示包含至少一个乙二醇单元
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
的基团；
[0020]‑
Lk3表示式(IV)的接头：
[0021][0022]其中，
◆
表示至
‑
C2H4‑
单元的连接并且表示至抗体或其片段的连接；
[0023]‑
n是1至10的整数；和
[0024]‑
Ab表示抗AMHRII抗体或其片段，包含：
[0025](a)重链，其中，可变结构域包含：
[0026]‑
H
‑
CDR1，具有如SEQ ID NO:1所示的序列；
[0027]‑
H
‑
CDR2，具有如SEQ ID NO:2所示的序列；和
[0028]‑
H
‑
CDR3，具有如SEQ ID NO:3所示的序列；
[0029]和
[0030](b)轻链，其中，可变结构域包含：
[0031]‑
L
‑
CDR1，具有如SEQ ID NO:4所示的序列；
[0032]‑
L
‑
CDR2，具有如SEQ ID NO:5所示的序列；和
[0033]‑
L
‑
CDR3，具有如SEQ ID NO:6所示的序列。
[0034]专利技术人已经出人意料地表明，虽然本专利技术的ADC具有与AMHRII的体外结合并且体
外效力低于不同于本专利技术(GM103)但也靶向AMHRII的ADC的效力，但用本专利技术的ADC在体内获得的结果优于本专利技术之外的所述ADC。
[0035]特别是，专利技术人出乎意料地证明了根据本专利技术的ADC比本专利技术之外但也靶向AMHRII的ADC更有效。根据本专利技术的ADC确实允许在具有表达AMHRII的肿瘤的个体中获得更高数量的无肿瘤存活者，即使在以低于比较性ADC的浓度使用时。
[0036]此外，专利技术人出乎意料地证明，根据本专利技术的ADC比本专利技术之外但也靶向AMHRII的ADC更有效，以减少表达AMHRII的肿瘤的体内生长。此外，专利技术人出乎意料地证明，根据本专利技术的ADC比本专利技术之外但也靶向AMHRII的ADC更有效，以显著增加经治疗并具有表达AMHRII的肿瘤的个体的存活百分比数。
[0037]专利技术人还出乎意料地证明，与本专利技术之外但也靶向AMHRII的ADC相比，根据本专利技术的ADC具有显著更高的半寿期。
[0038]最后，令人惊讶地证明，根据本专利技术的ADC虽然在体内比本专利技术之外但也靶向AMHRII的ADC更有效，但其毒性也低于所述不同的ADC。
[0039]在具体的实施方式中，LK2表示由2至14个乙二醇单元、特别地4至12个乙二醇单元、更特别地6至10个乙二醇单元和甚至更特别地8个乙二醇单元组成的基团。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通式(I)的抗体药物缀合物(ADC)：(D
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Lk1‑
C(O)
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Lk2‑
C2H4‑
NH
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Lk3)
n
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Ab
ꢀꢀꢀ
(I)其中：
‑
D表示式(II)的PBD二聚体：其中，
★
表示至所述Lk1基团的连接；
‑
Lk1表示式(III)的组织蛋白酶B
‑
可切割的缬氨酸
‑
丙氨酸二肽：其中，
▲
表示至D基团的连接并且
■
表示至
‑
C(O)
‑
的连接；
‑
Lk2表示包含至少一个乙二醇单元
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
的基团；
‑
Lk3表示式(IV)的接头：其中，
◆
表示至
‑
C2H4‑
基团的连接并且表示至所述抗体或其片段的连接；
‑
n是1至10的整数；和
‑
Ab表示抗AMHRII抗体或其片段，包含：(a)重链，其中，可变结构域包含：
‑
H
‑
CDR1，具有如SEQ ID NO:1所示的序列；
‑
H
‑
CDR2，具有如SEQ ID NO:2所示的序列；和
‑
H
‑
CDR3，具有如SEQ ID NO:3所示的序列；和(b)轻链，其中，可变结构域包含：
‑
L
‑
CDR1，具有如SEQ ID NO:4所示的序列，
‑
L
‑
CDR2，具有如SEQ ID NO:5所示的序列；和
‑
L
‑
CDR3，具有如SEQ ID NO:6所示的序列。2.根据权利要求1所述的ADC，其中，Lk2表示由2至14个乙二醇单元、特别地4至12个乙二
醇单元、更特别地6至10个乙二醇单元、甚至更特别地8个乙二醇单元组成的基团。3.根据权利要求1或2所述的ADC，其中，Lk2表示由2至14个乙二醇单元组成的线性基团、特别地由4至12个乙二醇单元组成的线性基团、更特别地由6至10个乙二醇单元组成的线性...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：加马玛布斯制药公司，
类型：发明
国别省市：