本发明专利技术涉及人AMHRII结合剂用于预防或治疗肺癌的用途，特别是涉及人AMHRII结合剂用于预防或治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的用途，甚至更特别地涉及人AMHRII结合剂用于预防或治疗选自包括以下的组的NSCLC的用途：表皮样NSCLC、腺癌NSCLC、大细胞NSCLC和鳞状细胞癌NSCLC及神经内分泌NSCLC。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗肺癌的AMHRII结合化合物
本专利技术涉及肺癌治疗领域。
技术介绍
肺癌是肺组织的恶性转化和扩张，并且每年导致全球130万例死亡。它是男性中癌症相关死亡的最常见原因，在女性中是第二常见原因。世界卫生组织(WorldHealthOrganization)将肺癌分为四种主要的组织学类型：(1)鳞状细胞癌(SCC)，(2)腺癌，(3)大细胞癌，以及(4)小细胞肺癌(SCLC)。术语非小细胞肺癌(NSCLC)包括鳞状癌、腺癌和大细胞癌。非小细胞肺癌(NSCLC)归为一类，因为它们的预后和治疗方法大致相同。主要有三个亚型：鳞状细胞肺癌、腺癌和大细胞肺癌。鳞状细胞癌占肺癌的29％，也始于较大的支气管，但生长较慢。这些肿瘤的大小因诊断而异。腺癌是最常见的NSCLC亚型，占肺癌的32％。它是从肺的气体交换表面附近开始的形式。大多数腺癌病例与吸烟有关。然而，在从不吸烟的人(“从不吸烟者”)中，腺癌是最常见的肺癌形式。细支气管肺泡癌是腺癌的亚型，在女性从不吸烟者中更常见，并且可能对治疗具有不同的响应。NSCLC的其他亚型是神经内分泌肺癌(NE)、腺泡型肺癌(AT)和大细胞癌(快速生长形式)，占在肺表面附近生长的肺癌的9％。小细胞肺癌(SCLC，也称为“燕麦细胞癌”)是较不常见的肺癌形式。它倾向于在较大的呼吸管中开始，并迅速生长到很大。最常涉及的癌基因是L-myc。“燕麦”细胞含有致密的神经分泌颗粒，使之具有内分泌/副肿瘤综合征关联。它最初对化疗更敏感，但最终预后较差，并且通常在出现时就转移。这类肺癌与吸烟密切相关。其他类型的肺癌包括类癌、腺样囊性癌(圆柱瘤)和粘液表皮样癌。由于临床症状通常直到疾病晚期才出现，所以难以早期检测。当前，通过使用胸部x射线、分析唾液中所含细胞的类型以及光纤检查支气管通道来辅助诊断。治疗方案由癌症的类型和阶段决定，并且包括手术、放射疗法和/或化学疗法。尽管已经对该疾病的疗法进行了大量研究，但是肺癌仍然难以治疗。已知的肺癌治疗包括手术、化学疗法、放射疗法和靶向药物疗法。靶向疗法、尤其是靶向免疫疗法有可能使更常规的化学疗法或放射治疗对其无效的肺癌患者受益。靶向免疫疗法包括单克隆抗体的使用。单克隆抗体贝伐单抗(抗VEGF抗体)和雷莫芦单抗(抗VEGFR2抗体)旨在预防肿瘤产生新血管，而耐昔妥珠单抗(抗EGFR)则通过防止另一种生长因子的作用来靶向生长。当前，已批准了至少两种针对肺癌患者的免疫检查点抑制剂(派姆单抗/抗PD1和纳武单抗/抗PD1)靶向抗体。如今，使用这种基于免疫的治疗(诸如检查点抑制剂、单克隆抗体、治疗性疫苗和过继性细胞疗法)可以获得长期的缓解和更长的存活率。然而，在本领域中仍然需要用于肺癌疗法的另外工具，其可以是现有疗法的替代或补充。
技术实现思路
本专利技术涉及人AMHRII结合剂用于预防或治疗肺癌的用途。然后，本专利技术涉及人AMHRII结合剂在用于预防或治疗患有肺癌的患者的肺癌的方法中的用途。肺癌可以选自包括非小细胞肺癌(NSCLC)、尤其是选自包括以下的组的NSCLC的组：表皮样NSCLC、腺癌NSCLC、大细胞NSCLC、鳞状细胞癌NSCLC、多形性细胞癌NSCLC和神经内分泌NSCLC。在优选的实施方式中，人AMHRII结合剂用于治疗在细胞膜处以足够的表达水平表达AMHRII的以上指定的肺癌。在最优选的实施方式中，所述足够的表达水平表示为在本说明书其他地方详述的阈值AMHRII表达评分值。在一些实施方式中，所述人AMHRII结合剂由抗AMHRII单克隆抗体构成。在一些实施方式中，所述人AMHRII结合剂由抗体药物缀合物(ADC)构成。在一些实施方式中，所述人AMHRII结合剂由AMHRII结合工程化受体构成。在一些实施方式中，所述人AMHRII结合剂由表达AMHRII结合工程化受体的细胞(诸如表达AMHRII结合工程化受体的CART细胞或NKT细胞)构成。在一些实施方式中，所述AMHRII结合剂与一种或多种不同的抗癌剂组合。本专利技术还涉及用于确定个体是否适合于使用如上定义的AMHRII结合剂的肺癌治疗的方法，其中，所述方法包括确定先前从所述个体获得的肺肿瘤组织样品是否在细胞表面处表达AMHRII蛋白的步骤。本专利技术涉及用于确定个体是否对如上所限定的使用AMHRII结合剂的肺癌治疗有响应的方法，其中，所述方法包括确定先前从所述个体获得的肺肿瘤组织样品是否在细胞表面处表达AMHRII蛋白的步骤。附图说明图1示出3C23单克隆抗体的多个变体的VH结构域和VL结构域的氨基酸序列。图1A示出每种抗体变体的VH结构域。图1B示出每种抗体变体的VL结构域。图2示出各种癌细胞系的AMHRII表达。图2A示出癌细胞系的AMHRIImRNA表达。横坐标：从图2A的左至右：HCT116(结肠结肠直肠癌)、COV434-WT(人卵巢粒层细胞肿瘤)、K562(人骨髓性白血病)和OV90(人恶性乳头状浆液性腺癌)。纵坐标：如通过RT-qPCR测定的AMHRIImRNA表达水平，以任意单位(RQ)表示。图2B至图2F：通过与图2A相同的癌细胞系的AMHRII蛋白膜表达：HCT116(图2B)，COV434-WT(图2C)，K562(图2D)，NCI-H295R(图2E)和OV90(图2F)。横坐标：以任意单位表示的荧光信号强度(FL2-A染料)。纵坐标：细胞计数。图3示出如通过流式细胞术测量的各种肺癌细胞的AMHRII表达。图3A示出来自鳞状细胞肺癌患者来源的异种移植物的细胞(RefLu7860)的AMHRII蛋白膜表达。图3B示出来自大细胞肺癌患者来源的异种移植物的细胞(RefLu7166)的AMHRII蛋白膜表达。图3C示出来自鳞状细胞肺癌患者来源的异种移植物的细胞(RefLu7298)的AMHRII蛋白膜表达。图3D示出来自鳞状细胞肺癌患者来源的异种移植物的细胞(RefLu7414)的AMHRII蛋白膜表达。图3E示出来自多形性细胞肺癌患者来源的异种移植物的细胞(RefLu7558)的AMHRII蛋白膜表达。横坐标：荧光强度(FL2-A染料)，以任意单位表示。纵坐标：细胞计数。图3F示出来自手术切除的人NSCLC的健康边缘的细胞(其FACS曲线在图3G中示出)的AMHRII蛋白膜表达。图3G示出来自手术切除的人NSCLC新鲜样品的细胞的AMHRII蛋白膜表达。在图3中：(i)左侧峰：用无关的同种型抗体孵育的细胞；(ii)右侧峰：用3C23K抗AMHRII抗体孵育的细胞。横坐标：荧光强度(FL2-A染料)，以任意单位表示。纵坐标：细胞计数。图4示出异种移植有人肺癌细胞的动物的相对体重变化。在SC131植入后第18天治疗开始。每两周i.v.施用20mg/kg的媒介物和GM102一次持续3周。在D0，缓慢i.v.施用20mg/kg的多西他赛一次。每周一次i.p.施用5mg/kg的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.人AMHRII结合剂在用于预防或治疗患有选自由以下组成的组的肺癌的患者的肺癌的方法中的用途：表皮样NSCLC、腺癌NSCLC、大细胞NSCLC、鳞状细胞癌NSCLC、多形性细胞癌NSCLC和神经内分泌NSCLC。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170414 EP 17305446.11.人AMHRII结合剂在用于预防或治疗患有选自由以下组成的组的肺癌的患者的肺癌的方法中的用途：表皮样NSCLC、腺癌NSCLC、大细胞NSCLC、鳞状细胞癌NSCLC、多形性细胞癌NSCLC和神经内分泌NSCLC。
2.根据权利要求1所述的人AMHRII结合剂的用途，所述人AMHRII结合剂选自由以下组成的组：单克隆抗AMHRII抗体及其AMHRII结合片段。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的人AMHRII结合剂的用途，所述人AMHRII结合剂是选自由以下抗体组成的组的单克隆抗体：
a)包含SEQIDNO:2的轻链和包含SEQIDNO:4的重链(无先导序列的3C23VL序列和3C23VH序列)；
b)包含SEQIDNO:6的轻链和包含SEQIDNO:8的重链(无先导序列的3C23KVL序列和3C23KVH序列)；
c)包含SEQIDNO:10的轻链和包含SEQIDNO:12的重链(无先导序列的3C23轻链和3C23重链)；
d)包含SEQIDNO:14的轻链和包含SEQIDNO:16的重链(无先导序列的3C23K轻链和3C23K重链)。
4.根据权利要求1所述的人AMHRII结合剂的用途，所述人AMHRII结合剂是包括包含以下序列的CDR的单克隆抗体：
-CDRL-1：RASX1X2VX3X4X5A，其中，Xi和X2独立地是S或P，X3是R或W...
【专利技术属性】
技术研发人员：JM·巴雷，JF·普罗斯特，M·拉马尔，S·德戈夫，O·迪布勒伊，A·尼古拉斯，D·梅瑟尔，
申请(专利权)人：加马玛布斯制药公司，居里研究所，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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