【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双特异性抗PD1-抗TIM3抗体本专利技术涉及抗体领域。特别地，本专利技术涉及用于治疗涉及异常细胞的疾病的治疗性抗体的领域。更特别地，本专利技术涉及结合两种或更多种膜相关蛋白的胞外部分并因而调节由细胞表达的生物活性的抗体。尽管在疾病的治疗方面已取得了许多进展，并且对导致癌症的分子事件的认识提高，但癌症仍然是世界中死亡的主要原因。例如，结直肠癌(colorectalcancer，CRC)是全世界第三最常见的癌症。在2008年，123万人被诊断出患有该疾病。其在欧洲是第二最常见的癌症，其中在2012年诊断出约447,000例新病例(占总数的13％)。结直肠癌是第四最常见的癌症死亡原因，据估计每年可导致608,000(EU148,000)例死亡。尽管在CRC中已提出一些新的治疗，但许多治疗未通过临床测试；使用常规治疗在很大程度上仍无法治愈转移性CRC。黑素瘤是非常频繁发生的癌症的另一个实例。当检出不够早时，癌症很可能会转移到很难治疗的阶段。免疫干预治疗已显示对患有转移性黑素瘤的至少一些患者有效。非小细胞肺癌是很少在可进行手术的足够早阶段被发现的癌症类型。这些类型的癌症也已用免疫干预治疗得到成功治疗。传统上，大多数癌症药物发现均集中在阻断基本细胞功能并杀伤分裂中细胞的药剂上。然而，在晚期癌症的情况下，无论如何积极地应用，甚至达到其中患者遭受来自治疗的威胁生命的副作用的程度，化学治疗也很少实现完全治愈。在大多数情况下，患者中的肿瘤停止生长或暂时缩小(称为缓解)仅是为了再次开始增殖，有时更迅速(称为复发)，并且变得更加越来越难以治疗。最近，癌症药...
【技术保护点】
1.用于在程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和/或含T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白-3(TIM-3)阳性细胞中干扰PD-1和TIM-3介导的抑制的方法，所述方法包括使所述细胞与包含以下的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物接触，从而在所述细胞中抑制PD-1和/或TIM-3介导的活性：/n-可与PD-1的胞外部分结合的可变结构域，以及/n-可与TIM-3的胞外部分结合的可变结构域。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170706 EP 17180061.81.用于在程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和/或含T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白-3(TIM-3)阳性细胞中干扰PD-1和TIM-3介导的抑制的方法，所述方法包括使所述细胞与包含以下的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物接触，从而在所述细胞中抑制PD-1和/或TIM-3介导的活性：
-可与PD-1的胞外部分结合的可变结构域，以及
-可与TIM-3的胞外部分结合的可变结构域。
2.权利要求1所述的方法，其中所述PD-1结合可变结构域与PD-1的结合阻断PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。
3.用于刺激免疫突触的形成、稳定性和/或活性的方法，其包括提供包含能够通过免疫突触彼此缔合的至少两种细胞的系统，并向所述系统提供包含以下的抗体或其功能性部分、衍生物和/或类似物，从而刺激所述至少两种细胞之间的免疫突触的形成、稳定性和/或活性：
-可与PD-1的胞外部分结合的可变结构域，以及
-可与TIM-3的胞外部分结合的可变结构域。
4.抗体或其变体，所述抗体或其变体包含可与PD-1的胞外部分结合的可变结构域和可与TIM-3的胞外部分结合的可变结构域。
5.权利要求4所述的抗体或其变体，其中结合PD-1的可变结构域阻断PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。
6.权利要求4或权利要求5所述的抗体，其中结合TIM-3的可变结构域阻断TIM-3与半乳凝素-9的结合。
7.权利要求4至6中任一项所述的抗体或其变体，其中结合PD-1的胞外部分的可变结构域定义为这样的可变区：当在包含两个所述结合PD-1的可变结构域的二价单特异性抗体中时，与用抗体纳武单抗对Jurkat细胞获得的抑制相比，所述可变区在Jurkat细胞中以20％至150％的范围抑制PD-1/PD-L1抑制。
8.权利要求4至7中任一项所述的抗体或其变体，所述抗体或其变体包含可与PD-1的胞外部分结合并且包含具有CDR3区的重链可变区的可变结构域，所述CDR3区包含图3中的以下所示的VH之一的重链可变区的CDR3的氨基酸序列：MF6076、MF6236、MF6256、MF6226、MF6930、MF6932、MF6935、MF6936、MF6972、MF6974或MF6982，优选MF6226、MF6256或MF6930。
9.权利要求8所述的抗体或其变体，其中所述结合PD-1的可变结构域包含重链可变区，所述重链可变区具有CDR1、CDR2和CDR3区，所述CDR1、CDR2和CDR3区包含图3中的以下所示的VH之一的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列：MF6076、MF6236、MF6256、MF6226、MF6930、MF6932、MF6935、MF6936、MF6972、MF6974或MF6982，优选MF6226、MF6256或MF6930。
10.权利要求4至7中任一项所述的抗体或其变体，所述抗体或其变体包含可与PD-1的胞外部分结合并且包含重链可变区的可变结构域，所述重链可变区包含如以下所示的重链可变区的氨基酸序列：MF6076、MF6256、MF6226、MF6930、MF6932、MF6935、MF6936、MF6972、MF6974或MF6982，优选MF6226、MF6256或MF6930(如图3中所示)，所述氨基酸序列相对于如MF所示的VH的氨基酸序列具有至多15个，优选0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个，并且优选具有0、1、2、3、4或5个氨基酸插入、缺失、替换或其组合。
11.权利要求4至10中任一项所述的抗体或其变体，所述抗体或其变体包含可与TIM-3的胞外部分结合并且包含具有CDR3区的重链可变区的可变结构域，所述CDR3区包含图3中如以下所示的重链可变区的CDR3区的氨基酸序列：MF7676、MF7677、MF7678或MF7679。
12.权利要求11所述的抗体或其变体，所述抗体或其变体包含可与TIM-3的胞外部分结合并且包含具有CDR1、CDR2和CDR3区的重链可变区的可变结构域，所述CDR1、CDR2和CDR3区包含图3中的以下所示的VH之一的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列：MF7676、MF7677、MF7678或MF7679。
13.权利要求4至10中任一项所述的抗体或其变体，所述抗体或其变体包含可与TIM-3的胞外部分结合并且包含重链可变区的可变结构域，所述重链可变区包含如以下所示的重链可变区的氨基酸序列：MF7676、MF7677、MF7678或MF7679(图3中)，所述氨基酸序列相对于指定MF的氨基酸序列具有至多15个，优选0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个，并且优选具有0、1、2、3、4或5个氨基酸插入、缺失、替换或其组合。
14.权利要求4至7中任一项所述的抗体或其变体，其中所述抗体包含：
可与TIM-3的胞外部分结合的可变结构域，其包含重链可变区，所述重链可变区包含如以下所示的重链可变区的氨基酸序列：MF7676、MF7677、MF7678或MF7679(图3中)，所述氨基酸序列相对于指定MF的氨基酸序列具有至多15个，优选0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个，并且优选具有0、1、2、3、4或5个氨基酸插入、缺失、替换或其组合；以及
可与PD-1的胞外部分结合的可变结构域，其包含重链可变区，所述重链可变区包含如MF6930(如图3中所示)所示的重链可变区的氨基酸序列，所述氨基酸序列相对于如MF所示的VH的氨基酸序列具有至多15个，优选0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个，并且优选具有0、1、2、3、4或5个氨基酸插入、缺失、替换或其组合。
15.权利要求4至7中任一项所述的抗体或其变体，其中所述抗体包含：
可与TIM-3的胞外部分结合的可变结构域，其包含重链可变区，所述重链可变区包含如以下所示的重链可变区的氨基酸序列：MF7676、MF7677、MF7678或MF7679(图3中)，...
【专利技术属性】
技术研发人员：塞西利亚·安娜·威廉明娜·热延，林塞·克洛斯特，科内利斯·阿德里安·德克吕夫，保卢斯·约翰内斯·塔肯，马克·思罗斯比，敦·洛格滕伯格，
申请(专利权)人：美勒斯公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL
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