用于肿瘤特异性细胞消耗的化合物和方法技术

描述了人IgG2抗CD25抗体，其中该抗体消耗CD25细胞，特别是肿瘤浸润性调节性T细胞。该抗体可用于治疗癌症，例如用于治疗实体瘤和血液学癌症。

Compounds and methods for tumor specific cell depletion

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于肿瘤特异性细胞消耗的化合物和方法
本专利技术在癌症免疫疗法领域内，涉及人IgG2抗CD25抗体和治疗癌症的方法，包括治疗肿瘤的方法，其中该方法涉及使用针对CD25的人IgG2抗体。
技术介绍
癌症免疫疗法涉及使用对象自身的免疫系统来治疗或预防癌症。免疫疗法利用了这样一个事实，即癌细胞表面上通常具有可以被免疫系统检测到的细微不同的分子。这些分子或癌症抗原是最常见的蛋白质，但也包括诸如碳水化合物的分子。因此，免疫疗法涉及通过这些靶抗原激发免疫系统攻击肿瘤细胞。但是，恶性肿瘤，特别是实体瘤，可以通过肿瘤细胞固有的和由肿瘤微环境的成分介导的各种机制逃避免疫监视。在后者中，已经提出了由调节性T细胞(Treg细胞或Treg)，更具体地说，效应T细胞(Teff)与Treg之间的不利平衡(即，Teff与Treg的比例低)所引起的肿瘤浸润是关键因素(SmythMetal.,2014,ImmunolCellBiol.92,473-4)。自Treg被发现以来，已发现Treg在介导免疫稳态和促进建立和维持外周耐受中至关重要。但是，在癌症的情况下，它们的作用更复杂。由于癌细胞同时表达自身相关抗原和肿瘤相关抗原，因此试图抑制效应细胞反应的Treg的存在可能促使肿瘤发展。因此，Treg在已建立的肿瘤中的浸润代表了对有效抗肿瘤反应和对一般癌症治疗的主要障碍之一。Treg所采用的压制机制被认为大大地促使依赖于抗肿瘤反应的诱导或增强作用的当前疗法(尤其是免疫疗法)受到限制甚至失败(OnishiHetal,2012Anticanc.Res.32,997-1003)。消耗Treg作为治疗癌症的治疗方法是一种得到研究支持的方法，该研究显示Treg在鼠模型中对肿瘤建立和发展的贡献。此外，在某些人类癌症中，Treg浸润的肿瘤也与预后较差相关(ShangBetal.,2015,SciRep.5:15179)。但是，肿瘤中Treg的消耗是复杂的，该领域的研究结果尚不一致。在实现Treg消耗的潜在分子靶标中，IL-2/CD25相互作用一直是数个鼠模型研究的对象，其中大多数涉及大鼠抗鼠CD25小鼠抗体PC61的使用(SetiadyYetal.,2010.EurJImmunol.40:780–6)，已将该抗体的CD25结合和功能活性与由不同作者产生的单克隆抗体组的CD25结合和功能活性进行了比较(LowenthalJ.Wetal.,1985.J.Immunol.,135,3988-3994；Moreau,J.-Letal.,1987.Eur.J.Immunol.17,929-935；VolkHDetal.,1989Clin.exp.Immunol.76,121-5；DantalJetal.,1991,Transplantation52:110–5)。一些可用的抗CD25抗体(例如PC61)与许多其他抗小鼠CD25抗体(以及作为抗人CD25抗体而被公开的大多数抗体；参见例如WO2004/045512、WO2006/108670、WO1993/011238和WO1990/007861)一样，阻断或抑制IL-2与CD25的结合。例如，巴利昔单抗(basiliximab)和达利珠单抗(daclizumab)是抑制IL-2与CD25结合的IgG1抗人CD25抗体，并且已被开发用于减少T效应细胞的活化。巴利昔单抗是目前被批准用于移植物抗宿主疾病的小鼠-人CD25嵌合抗体，而达利珠单抗是被批准用于治疗多发性硬化症的人源化CD25抗体。此外，其他抗CD25抗体仍允许IL-2与CD25结合，例如7D4(抗小鼠CD25)或克隆M-A251(抗人CD25)或7G7B6(抗人CD25)。此外，抗CD25的结合可以在CD25翻译后修饰方面表征。例如，小鼠CD25的ADP-核糖基化不影响PC61的结合，但是小鼠CD25的ADP-核糖基化影响7D4与该抗原的结合(TeegeSetal.,2015,SciRep5:8959)。一些文献提到抗CD25单独或组合用于癌症或与Treg消耗有关的用途。(WO2004/074437；WO2006/108670；WO2006/050172；WO2011/077245；WO2016/021720；WO2004/045512；GrauerOetal.,2007Int.J.Cancer:121:95–105)。但是，当在小鼠癌症模型中进行测试时，大鼠抗小鼠CD25PC61在肿瘤建立后进行递送时未能显示出抗肿瘤活性。在鼠自身免疫模型的情况下，对抗CD25PC61抗体进行了重新工程化，以评估抗CD25抗体中高分化Fc效应子功能对IL-2受体阻断和外周Treg消耗的影响(HussDetal.,2016.Immunol.148:276-86)。然而，尚未评估在所有的人IgG同种型中，PC61(本身，作为工程化抗体，或作为被设计或表征为具有与针对小鼠CD25的PC61的那些相似的CD25结合特征的抗人CD25)消耗肿瘤中的Treg或介导抗肿瘤治疗活性的能力。此外，已经将达克珠单抗工程化，作为人IgG2M3变体以延长抗体的半衰期(WO2005/123780)。然而，此IgG2M3变体是IgG2的特定Fc沉默变体，该特定Fc沉默变体不结合任何Fc受体，但结合新生儿Fc受体(FcRn)。因此，该IgG2M3变体无法通过ADCC或ADCP消耗CD25+细胞或消耗Treg细胞。7D4是大鼠IgM抗小鼠CD25抗体，该抗体已在研究中广泛用于在PC61或具有相似结合特征的抗体存在或在用PC61或具有相似结合特征的抗体处理后检测CD25阳性细胞(OnizukaSetal.,1999.CancRes.59,3128-3133)。因此，本领域中需要进一步的抗CD25抗体，该抗CD25抗体涉及消耗CD25+细胞，特别是Treg，以用于治疗癌症。
技术实现思路
本专利技术提供了新的抗CD25抗体和这些抗CD25抗体的新用途，这些抗CD25抗体以允许有效地消耗特别是肿瘤内的CD25+细胞(特别是Treg)的结构元件为特征。本专利技术人惊奇地发现，与本领域中的主流看法相反，人IgG2同种型的抗CD25抗体促进了肿瘤浸润性Treg细胞的有效消耗并提高了CD4+eff/Treg和CD8+/Treg比。在一个主要方面，本专利技术提供了一种人IgG2抗CD25抗体，该人IgG2抗CD25抗体消耗CD25+细胞，特别是肿瘤浸润性调节性T细胞。本专利技术还提供了一种治疗患有癌症的人对象的方法，该方法包括向对象给药人IgG2抗CD25抗体的步骤，其中所述对象患有肿瘤(优选实体瘤或液体瘤)。该抗CD25抗体是人IgG2抗体，该人IgG2抗体在CD25与IL-2的结合方面可以是阻断性抗体或非阻断性抗体，并且优选地消耗肿瘤浸润性调节性T细胞。用于本专利技术的和本专利技术所使用的抗体可以与FcγRIIa结合。本专利技术的和本专利技术所使用的抗体对CD25的解离常数(Kd)优选小于10-8M，对至少一种活化Fcγ受体的解离常数优选小于约10-6M。最优选地，人IgG2抗CD25以与Fcγ受本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗CD25抗体，其中，所示抗体是人IgG2抗体并消耗CD25+细胞。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170706 GB 1710879.6;20170907 GB 1714429.61.一种抗CD25抗体，其中，所示抗体是人IgG2抗体并消耗CD25+细胞。


2.根据权利要求1所述的抗CD25抗体，其特征在于，所述抗CD25抗体消耗肿瘤浸润性调节性T细胞。


3.根据权利要求1或2所述的抗CD25抗体，其特征在于，所述抗CD25抗体：
(a)以高于1的活化抑制比(A/I)与Fcγ受体结合；和/或
(b)以比与FcγRIIb结合更高的亲和力与FcγRIIa结合。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗CD25抗体，其特征在于，所述抗CD25抗体对CD25的解离常数(Kd)小于10-8M。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗CD25抗体，其特征在于，所述抗体不抑制白介素2(IL-2)与CD25的结合。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗CD25抗体，其特征在于，所述抗CD25抗体是单克隆抗体。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗CD25抗体，其特征在于，所述抗CD25抗体是人抗体、嵌合抗体或人源化抗体。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗CD25抗体，其特征在于，所述抗CD25抗体引发CDC、ADCC和/或ADCP应答，优选地，引发ADCC和/或ADCP应答。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗CD25抗体，其特征在于，所述抗体是具有ADCP活性的单克隆抗体。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的抗CD25抗体，其特征在于，所述抗CD25抗体用于治疗人对象的癌症。


11.根据权利要求10所述的抗CD25抗体，其特征在于，所述对象患有实体瘤和/或液体瘤。


12.根据权利要求1至9中任一项所述的抗CD25抗体在制备用于治疗人对象的癌症的药物中的用途。


13.根据权利要求12所述的抗CD25抗体的用途，其特征在于，所述对象患有实体瘤和/或液体瘤。


14.根据权利要求10或11所述的抗CD25抗体或根据权利要求12或13所述的抗CD25抗体的用途，其特征在于，所述抗体与另外的治疗剂组合给药。


15.根据权利要求14所述的抗CD25抗体或根据权利要求14所述的抗CD25抗体的用途，其特征在于，所述另外的治疗剂是免疫检查点抑制剂。


16.根据权利要求15所述的抗CD25抗体或根据权利要求15所述的抗CD25抗体的用途，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂是PD-1拮抗剂。


17.一种治疗患有癌症的人对象的方法，所述方法包括以下步骤：向对象给药权利要求1至9中任一项所述的抗CD25抗体。


18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，所述对象患有实体瘤和/或液体瘤。


19.根据权利要求17或18所述的方法，其特征在于，向患有已建立的肿瘤的对象给药所述抗CD25抗体。。


20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括识别具有实体瘤和/或液体瘤的对象的步骤。


21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给药另外的治疗剂。


22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述另外的治疗剂是免疫检查点抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕斯卡·梅希尔，安妮·古比耶，凯文·莫尔德，约瑟芬·萨利姆，贝特里兹·古耶内切亚·科尔佐，塞尔吉奥·克萨达，卡尔·佩格斯，弗雷德里克·阿尔斯·瓦尔加斯，伊莎贝尔·索罗蒙，约瑟夫·马比特，斯蒂芬妮·霍普利，
申请(专利权)人：塔斯克疗法有限公司，癌症研究技术有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB