【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】先兆子痫生物标志物及相关系统和方法交叉引用本申请要求2017年9月13日提交的名称为“先兆子痫标志物”(PRECCLAMPSIAMARKERS)的美国临时申请62/558,184的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
先兆子痫是妊娠的严重多系统并发症。通常认为该疾病的发生率占所有怀孕的2％至8％之间，并且该疾病对母亲和婴儿都有明显的发病率和死亡风险。子痫前症是孕产妇/胎儿死亡的第二大原因，每年造成大约200亿美元的医疗费用。在美国，每年约有一百万名妇女表现出先兆子痫的典型症状(妊娠第20个月后出现高血压和/或蛋白尿)。先兆子痫的病因和发病机制仍然不确定，而且使用疾病的经典临床症状来识别(或排除)先兆子痫是不理想的。经典临床症状的表现可能高度可变，并且这些症状可以指示其他不同的疾病，例如慢性高血压、妊娠高血压、暂时性高血压和妊娠糖尿病。当前的实验室测试(例如，蛋白尿测试)可能容易出错，或者仅在疾病发展的相对较晚时期才可用于检测先兆子痫。除其他事项外，更可靠地确定怀孕的女性是否患有先兆子痫的方法可能(1)导致更及时的...
【技术保护点】
1.一种避免先兆子痫的不必要的治疗的方法，所述方法包括：/n(a)使已从怀孕的人类女性收集的生物样品与多种不同的探针接触，其中所述多种不同的探针包括对选自表A或表B中所列蛋白质中的四种或更多种蛋白质具有特异性亲和力的探针；/n(b)基于所述多种不同的探针与相应蛋白质的结合，测定所述四种或更多种蛋白质中每一种的量或浓度；并且/n(c)以至少部分基于步骤(b)中测定的所述四种或更多种蛋白质的所述量或浓度来避免先兆子痫的不必要的治疗的方式，进行所述怀孕的人类的治疗。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170913 US 62/558,1841.一种避免先兆子痫的不必要的治疗的方法，所述方法包括：
(a)使已从怀孕的人类女性收集的生物样品与多种不同的探针接触，其中所述多种不同的探针包括对选自表A或表B中所列蛋白质中的四种或更多种蛋白质具有特异性亲和力的探针；
(b)基于所述多种不同的探针与相应蛋白质的结合，测定所述四种或更多种蛋白质中每一种的量或浓度；并且
(c)以至少部分基于步骤(b)中测定的所述四种或更多种蛋白质的所述量或浓度来避免先兆子痫的不必要的治疗的方式，进行所述怀孕的人类的治疗。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述四种或更多种蛋白质包括：
(a)胎盘生长因子(PlGF)；
(b)一种或多种选自由可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFlt1)、内皮糖蛋白、冠毛素2(PAPP-A2)和核心蛋白聚糖组成的组的血管生成相关蛋白；以及
(c)一种或多种选自由(1)肾损伤分子-1(KIM1)、(2)程序性细胞死亡1配体1(CD274)和(3)核心蛋白聚糖组成的组的肾损伤相关蛋白。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述四种或更多种蛋白质进一步包括一种或多种选自由C型凝集素结构域家族4成员A(CLEC4A)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、三叶因子2(TFF2)和肝细胞生长因子(HGF)组成的组的蛋白质。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述四种或更多种蛋白质包括PlGF、sFlt1、KIM1、和CLEC4A。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对成纤维细胞生长因子21(FGF21)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括FGF21。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对内皮糖蛋白具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括内皮糖蛋白。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对核心蛋白聚糖具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括核心蛋白聚糖。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对分化簇274(CD274)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括CD274。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对肝细胞生长因子(HGF)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括HGF。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对三叶因子2(TFF2)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括TFF2。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对冠毛素2(PAPP-A2)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括PAPP-A2。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述生物样品是在妊娠第20周之后从所述怀孕的女性获得的。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述生物样品是在妊娠第30周之前从所述怀孕的女性收集的。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，进一步包括：
将分类器算法应用于所述四种或更多种蛋白质的表达谱，其中所述分类器算法计算指数；以及
将所述指数与参考值进行比较，以确定是否避免先兆子痫的不必要的治疗。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述分类器算法还包括对胎龄的校正。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述对胎龄的校正包括LOESS校正。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中所述分类器算法包括逻辑回归。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的方法，其中所述分类器算法包括具有弹性网络正则化的逻辑回归。
19.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中所述分类器算法包括随机森林。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述生物样品是尿液、血液、羊水、外泌体、血浆或血清样品。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述生物样品来自所述怀孕的人类女性的血液。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中测定不超过20种、不超过15种、不超过10种、不超过9种、不超过8种、不超过7种、不超过6种、不超过5种、或不超过4种蛋白质的量或浓度。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针中的一种或多种是抗体或抗体片段。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针中的每一种是抗体或抗体片段。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中使用发光氧通道免疫测定法测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种的量或浓度。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种的量或浓度。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的方法，其中使用邻位延伸测定法测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种的量或浓度。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中使用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种的量或浓度。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中使用扩增发光邻位均质测定法测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种的量或浓度。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中使用侧流测定法测定所述四种或更多种蛋白质中的至少一种的量或浓度。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述生物样品是在围诊医师办公室、分娩室或分诊(ER)中从怀孕的人类获得的。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其进一步包括将所述生物样品分开放置入多个不同的反应容器，所述多个反应容器包括第一反应容器、第二反应容器、第三反应容器和第四反应容器，其中使所述生物样品与所述多种不同的探针接触包括在第一反应容器中递送对PlGF具有特异性亲和力的探针、将对sFlt1具有特异性亲和力的探针递送至第二反应容器、将对KIM1具有特异性亲和力的探针递送至第三反应容器、并将对CLEC4A具有特异性亲和力的探针递送至第四反应容器。
33.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中使所述生物样品与所述多种不同的探针接触的步骤发生在单个反应容器中。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述生物样品是在怀孕的女性已显示出一种或多种先兆子痫症状后从所述怀孕的女性获得的，其中所述先兆子痫症状选自(1)高血压和(2)蛋白尿。
35.根据权利要求34所述的方法，其中在所述怀孕的女性已显示出(1)高血压和(2)蛋白尿两者后，从所述怀孕的女性获得所述样品。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对所述四种或更多种蛋白质中的每一种具有特异性亲和力的两组探针，其中所述两组探针中的每一组结合不同的表位。
37.一种用于检测和/或定量来自怀孕的人类女性的样品中的多种蛋白质的方法，例如实验室方法，所述方法包括：
使来自怀孕的人类女性的生物样品与多种探针接触，其中所述多种探针包括对选自表A或表B中所列蛋白质中的四种或更多种蛋白质具有特异性亲和力的探针；
基于多种不同的探针与相应蛋白质的结合，检测所述四种或更多种蛋白质的存在和/或量。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述四种或更多种蛋白质包括：
(a)胎盘生长因子；
(b)一种或多种选自由可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFlt1)、内皮糖蛋白、冠毛素2(PAPP-A2)和核心蛋白聚糖组成的组的血管生成相关蛋白；以及
(c)一种或多种选自由(1)肾损伤分子-1(KIM1)、(2)程序性细胞死亡1配体1(CD274)和(3)核心蛋白聚糖组成的组的肾损伤相关蛋白。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述四种或更多种蛋白进一步包括一种或多种选自由C型凝集素结构域家族4成员A(CLEC4A)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、三叶因子2(TFF2)和肝细胞生长因子(HGF)组成的组的蛋白质。
40.根据权利要求37-39中任一项所述的方法，其中所述四种或更多种蛋白质包括PlGF、sFlt1、KIM1、和CLEC4A。
41.根据权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对成纤维细胞生长因子21(FGF21)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括FGF21。
42.根据权利要求37-41中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对内皮糖蛋白具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括内皮糖蛋白。
43.根据权利要求37-42中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对核心蛋白聚糖具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括核心蛋白聚糖。
44.根据权利要求37-43中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对分化簇274(CD274)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括CD274。
45.根据权利要求37-44中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对肝细胞生长因子(HGF)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括HGF。
46.根据权利要求37-45中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对三叶因子2(TFF2)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括TFF2。
47.根据权利要求37-46中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针包括对冠毛素2(PAPP-A2)具有特异性亲和力的探针，并且所述四种或更多种蛋白质包括PAPP-A2。
48.根据权利要求37-47中任一项所述的方法，其中所述生物样品是在妊娠第20周之后从所述怀孕的女性收集的。
49.根据权利要求37-48中任一项所述的方法，其中所述生物样品是在妊娠第30周之前从所述怀孕的女性收集的。
50.根据权利要求37-49中任一项所述的方法，其中所述生物样品是尿液、血液、羊水、外泌体、血浆或血清样品。
51.根据权利要求37-49中任一项所述的方法，其中所述生物样品来自所述怀孕的人类女性的血液。
52.根据权利要求37-51中任一项所述的方法，其中测定不超过20种、不超过15种、不超过10种、不超过9种、不超过8种、不超过7种、不超过6种、不超过5种、或不超过4种蛋白质的量或浓度。
53.根据权利要求37-52中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针中的一种或多种是抗体或抗体片段。
54.根据权利要求37-53中任一项所述的方法，其中所述多种不同的探针中的每一种是抗体或抗体片段。
55.根据权利要求37-54中任一项所述的方法，其中所述多种探针在单个反应容器中接触所述生物样品或其一部分。
56.根据权利要求37-54中任一项所述的方法，其中所述多种探针在针对所述四种或更多种蛋白质中的每种蛋白质分开的反应容器中接触所述生物样品或其一部分。
57.根据权利要求37-56中任一项所述的方法，其进一步包括第二多种探针，其中所述第二多种探针包括特异性结合PlGF的探针组、特异性结合sFlt1的探针组、特异性结合KTM1的探针组、和特异性结合CLEC4A的探针组，其中所述第二多种探针与其对应的蛋白质结合的表位不同于第一多种探针中的每一种所结合的表位。
58.根据权利要求57所述的方法，其中通过发光氧通道免疫测定法(LOCI)、时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法、扩增发光邻位均质测定法、酶联免疫吸附测定法、邻位延伸测定法或侧流测定法来检测至少一对所述第一和第二多种探针与样品中的相同蛋白质分子的同时结合。
59.一种用于管理怀孕的人类受试者并确定所述怀孕的人类受试者在特定时期内没有先兆子痫风险的方法，所述方法包括：
(a)通过具有(1)特异度大于80％且(2)灵敏度大于85％的测试，鉴定怀孕的受试者在特定时期内没有发展为先兆子痫的风险，其中所述特定时期为在1周至6周之间；并且
(b)通过在不针对先兆子痫治疗该患者的情况下继续对所述怀孕的患者进行动态监测治疗，管理在特定时期内没有发展为先兆子痫的风险的怀孕的人类受试者。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述测试具有至少82.0％、至少84.0％、至少85.0％、至少87.0％、至少88.0％、至少89.0％、至少90.0％、至少90.5％、至少91.0％、或至少91.5％的特异度。
61.根据权利要求59或60所述的方法，其中所述测试具有至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、或至少95％的灵敏度。
62.根据权利要求59-61中任一项所述的方法，其中当应用于种族多样性的在妊娠20周后表现为(1)高血压和(2)蛋白尿中的一种或多种的怀孕的女性的随机群体时，所述测试具有至少约95.0％、96.0％、97.0％、98.0％、98.2％、98.4％、98.5％、98.7％、99％、99.2％、或99.5％的阴性预测值。
63.根据权利要求59-62中任一项所述的方法，其中当应用于种族多样性的在妊娠20周后表现为(1)高血压和(2)蛋白尿中的一种或多种的怀孕的女性的随机群体时，所述测试具有至少约30％、至少约32％、至少约35％、至少约37％、至少约40％、至少约42％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、或至少约57％的阳性预测值。
64.根据权利要求59-63中任一项所述的方法，其中所述测试的阴性预测值高于所述测试的阳性预测值。
65.根据权利要求59-63中任一项所述的方法，其中所述特定时期在一周与四周之间、一周与三周之间、或者一周与两周之间。
66.根据权利要求59-65中任一项所述的方法，其中所述测试包括测定选自表A或表B中所列蛋白质中的四种或更多种蛋白质中的每一种的量或浓度。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述四种或更多种蛋白质包括PlGF、sFlt-1、KIM1和CLEC4A。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述四种或更多种蛋白质进一步包含FGF21。
69.一种治疗怀孕的人类受试者的方法，所述方法包括：
获得至少部分地由测定表A或表B中列出的四种或更多种蛋白质的水平所产生的标记；并且
至少部分地基于所获得的标记来改变用于怀孕人类受试者的临床方案。
70.根据权利要求69所述的方法，其中获得所述标记包括：确定PlGF、sFlt1、KIM1和CLEC4A的水平，其中所述水平由PlGF、sFlt1、KIM1和CLEC4A中的每一种与相应探针的结合测定。
71.根据权利要求70所述的方法，其中，获得所述标记还包括测定FGF21的水平，其中，所述FGF21的水平由FGF21与相应探针的结合来测定。
72.根据权利要求69-71中任一项所述的方法，其进一步包括将所述怀孕的受试者分类为在特定时期内具有先兆子痫或发展为先兆子痫的低风险。
73.根据权利要求72所述的方法，其中通过本文所述的任何方法对所述怀孕的受试者进行分类。
74.根据权利要求69-73中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用抗高血压药。
75.根据权利要求74所述的方法，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：马修·库珀，S·辛格，卡伦·A·F·科普兰，林德尔·黑斯特贝格，阿明·R·马兹洛姆，穆罕默德·阿巴西，理查德·朱利奥·德马斯特罗，
申请(专利权)人：普罗根尼蒂公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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