一种抗癌干性的药物制造技术

一种抑制BMI‑1/MCL‑1的化合物，具有式(I)的结构，其中各种基团如描述。一种用于治疗癌症的医药组合物，其包含有效量的式(I)化合物。

A kind of anti-cancer drug

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种抗癌干性的药物
本专利技术是关于能抑制癌细胞干性的治疗剂，及这些治疗剂在癌症治疗上的应用。
技术介绍
大部分的肿瘤包含了非同质的肿瘤细胞群体。肿瘤块是由增生的、已分化的癌细胞所组成。然而某些癌细胞具有干细胞的特性(即干性)。这类干细胞样癌细胞(被称为癌干细胞，CSC)能产生新的癌细胞并造成恶性的延续。近来BMI-1(B细胞淋巴瘤Mo-MLV插入区域1同源基因，BlymphomaMo-MLVinsertionregion1homolog)被发现涉及癌细胞的干性。BMI-1可调控P16和P19，二者为细胞周期(cellcycle)的抑制基因。BMI-1在数种癌症中被提升，例如血癌及脑癌。降低癌细胞中BMI-1的表达量可导致细胞凋亡和/或细胞衰老以及增加对细胞毒性试剂的敏感性。除此之外，BMI-1被发现会迅速被招募到DNA损伤部位。丧失BMI-1将导致对放射线敏感以及修复由同源重组引起的DNA双股断裂的功能受损。BMI-1对有效的自我更新细胞分裂是必需的。BMI-1在维持癌干细胞群体扮演了角色。Kreso等人(Nat.Med.20,29–36(2014))证实了借由靶向BMI-1，能够在小鼠异种移植模型中清除人类结肠癌干细胞。他们进一步显示，小分子BMI-1抑制剂阻止了肿瘤的生长与转移并且不造成系统毒性，这说明了针对自我更新(亦即抑制癌干性)作为一个癌症治疗新策略的可行性。公开号为2015/0315182、2016/0214978、2016/0280685和2016/0297798，由PTCTherapeutics公司(SouthPlainfield,NJ)提出的美国专利申请公开了数种BMI-1抑制剂，以及治疗由BMI-1介导的癌症的方法。另一个分子，骨髓细胞白血病序列-1(Myeloidcellleukemiasequence1,MCL-1)也曾被发现可借由扩张癌干细胞，产生对化学疗法的抗药性。MCL-1是Bcl-2家族成员，并且为多种细胞型态发育时的一个重要抗细胞凋亡蛋白。尽管现有技术中已存在BMI-1抑制剂，但仍需要开发用以控制癌细胞干性的更有效的BMI-1/MCL-1抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的实施例是关于可抑制BMI-1和/或MCL-1的化合物，并可用于治疗各种癌症。本专利技术的一方面是关于化合物具有式(I)所述的结构或其药学上可接受的盐类，作为BMI-1和/或MCL-1的抑制剂，用于肿瘤治疗及与癌干细胞相关的疾病。其中，X和Y分别独立地选自CH2、CH、O、S、N及NH；Ar1和Ar2分别独立地选自芳基(aryl)及杂芳基(heteroaryl)，其中该芳基及杂芳基各自任选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代；L选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、CONRa、NRaCO、S(O)nNRa、NRaS(O)n、RaNCONRa、RaNS(O)nNRa、RaNC(S)NRa、C(S)NRa、NRa、哌嗪(piperazine)、氧和硫；Ra和Rb分别独立地选自氢、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、氧-(C1-6)烷基、硫-(C1-6)烷基、芳基、杂芳基、N(Rc)(Rd)、CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc-CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)、NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)，或者Ra及Rb能与它们所连接的碳、氮或硫原子结合在一起形成环，该环选自环烷基和杂环烷基；Rc和Rd分别独立地选自氢、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C6-19)芳基、杂芳基、(C3-12)环烷基，或者Rc和Rd能与它们所连接的碳、氮或硫原子结合在一起形成5-7元环；并且n为0、1或2。在本专利技术的一些实施方式中，本专利技术的化合物具有上述式((I))的结构，其中X为NH且Y为CH，或其中X为CH且Y为NH。在任何上述实施方式中，Ar1可为苯基(phenyl)或吡啶基(pyridyl)。在某些具体实施方式中，X为NH且Y为CH。在任何上述实施方式中，Ar1可为苯基。本专利技术的一方面涉及医药组合物，所述医药组合物用于治疗癌症生长、复发、转移、或对治疗的抗性。本专利技术一种实施方式所述的医药组合物，包含有效量的任一种具有上述式(I)结构的化合物。根据本专利技术的实施方式，本专利技术的化合物可用于预防或治疗与BMI-1和/或MCL-1的过度表达相关的任何癌症。根据本专利技术的一些实施方式，所述癌症可为肺癌。通过以下描述与实施例，本专利技术的其他方面将变得明确。附图说明图1A显示麦角乙脲(lisuride)对BMI-1表达量的抑制。施用不同浓度的麦角乙脲于H1975细胞后，以Western印迹法检测BM1-1的含量。图1B显示麦角乙脲抑制H1975细胞球状体的形成。在施用不同浓度的麦角乙脲后，分析H1975细胞在无血清基质胶中形成球状体的活性。图2A显示本专利技术的化合物(麦角乙脲衍生物)对BMI-1与MCL-1表达量的抑制。麦角乙脲衍生物的抗BMI-1/MCL-1效力是以施用于H1975细胞后(10μM,6小时)，以Western印迹法于体外做测试。超过100种麦角乙脲衍生物被合成与测试，此处仅显示部分的结果。图2B显示化合物44对BMI-1与MCL-1表达量的抑制呈现剂量相关性。衍生物#44的抗BMI-1/MCL-1效力是以不同浓度施用于H1975细胞6小时后，以Western印迹法做测试。图3显示各种测试化合物在小鼠原位肿瘤模型中对肿瘤生长的抑制。小鼠原位移植H1975-luc细胞(106个细胞/小鼠)后，开始接受药物治疗3周。肿瘤生长以非侵入式生物发光影像做追踪与定量。麦角乙脲与化合物#43-45通过尾静脉注射(1mpk,每7天5次)。得舒缓(Tarceva)以口服施用(20mpk,每7天5次)。每一组N＝5-7。图4A显示小鼠原位肿瘤模型的试验流程。小鼠原位移植有H1975-luc细胞(106个细胞/小鼠)，第0天时(定义为肿瘤移植后2天)，开始接受药物治疗4周(每周5次)。第14和28日进行无创成像，追踪肿瘤生长情况。图4B显示图4A中所述各组的部分小鼠的影像结果，分别表示在第14和28日的非侵入性成像。图4C显示第14与28天时各组中无瘤小鼠的百分率。图4D显示第14与28天时各组小鼠的生物发光强度的定量。对照组与#44(1mpk)为N＝10，其余各组为N＝8。图4E显示第28天时各组的肿瘤抑制率。图4F显示各组中小鼠的体重，显示在所有组别中小鼠体重没有显著差异。图5A显示小鼠原位肿瘤模型的试验流程。小鼠原位移植H1975-luc细胞(106个细胞/小鼠)，第0天时(定义为肿瘤移植后3周)，拍摄影像并开始接受药物治疗3周(每周5次)。每周进行无创成像，追踪肿瘤生长情况。图5B显示图5A中所述各组的部分小鼠的影像结果，表示在第0、7、14及21日进本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于抑制BMI-1和/或MCL-1的化合物，所述化合物具有下式(I)的结构：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170430 US 62/492,2841.一种用于抑制BMI-1和/或MCL-1的化合物，所述化合物具有下式(I)的结构：



其中，
X和Y各自独立地选自CH2、CH、O、S、N及NH；
Ar1和Ar2各自独立地选自芳基及杂芳基；其中，该芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个选自Ra和Rb的取代基取代；
L选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、CONRa、NRaCO、S(O)nNRa、NRaS(O)n、RaNCONRa、RaNS(O)nNRa、RaNC(S)NRa、C(S)NRa、NRa、哌嗪、氧及硫；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、氧-(C1-6)烷基、硫-(C1-6)烷基、芳基、杂芳基、N(Rc)(Rd)、CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc-CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)及NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)，或者
Ra及Rb能与它们所连接的碳、氮或硫原子结合在一起形成环，该环选自环烷基和杂环烷基；
Rc和Rd分别独立地选自氢、...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴成文，林尔璇，黄奇英，张嘉铭，庄士贤，许惠然，陈伟玮，
申请(专利权)人：财团法人生物技术开发中心，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71