一种炎症性肠病的治疗剂制造技术

本发明专利技术涉及一种炎症性肠病的治疗。PF‑249是一种具有降糖效应的化合物。本发明专利技术提供了一种以PF‑249或其药学上可接受的盐或溶剂化物为主要活性成分的药物组合物，该药物组合物有望用于制备预防或治疗炎症性肠病的药物。

A therapeutic agent for inflammatory bowel disease

【技术实现步骤摘要】
一种炎症性肠病的治疗剂
本专利技术涉及用于预防或治疗炎症性肠病的含有PF-249的药物组合物。
技术介绍
炎症性肠病(Inflammatoryboweldisease，IBD)是一类累及肠道的慢性非特异性炎症疾病，主要可分为溃疡性结肠炎和克罗恩病这两种疾病。炎症性肠病的发病机制尚不明确，可能由于多种因素导致，其中包括环境影响污染，长期吸烟，饮酒，饮食不规律，滥用抗生素，遗传变异，感染与肠道菌群紊乱等因素。炎症性肠病在西方国家的发病率高于我国，但近年来随着我国居民生活规律的变化，其发病率呈逐年增长的态势。目前临床上对于其治疗药物包括氨基水杨酸类(5-氨基水杨酸，柳氮磺胺吡啶等)，糖皮质激素类(氢化可的松，布地奈德等)，免疫抑制剂类(硫唑嘌呤，甲氨喋呤等)及抗炎症因子单抗类(阿达木单抗，英夫利昔单抗等)等。虽然临床药物种类较为丰富，但仅能部分缓解该病的病情，很难做到完全治愈，患者往往终身伴随着疾病的困扰。因此，临床上迫切的需要一种可以有效对抗炎症性肠病的药物。PF-249是辉瑞公司报道的具有降糖效应的新型小分子化合物(CellMetabolism.2017，25)，目前尚无其对于炎症性肠病治疗的报道和应用。其结构如下式所示。
技术实现思路
本专利技术提供了一种以PF-249或其药学上可接受的盐或溶剂化物为主要活性成分的药物组合物，该药物组合物可用于预防或治疗炎症性肠病。本专利技术人惊奇的发现具有降糖效应的化合物PF-249具有显著的治疗炎症性肠病的功效，有望用于制备预防或治疗炎症性肠病的药物。在本专利技术的范围内，术语“炎症性肠病”用来指一类累及肠道的慢性非特异性炎症性疾病，其包括但不限于克罗恩病及溃疡性结肠炎。其中克罗恩病的临床症状可以包括但不限于腹痛、腹泻、便血、腹块、全身发热，伴随阿弗他性口炎、肛周瘘管，脓肿，溃疡，肛裂，肛周狭窄，肛周皮赘，肛周痔疮，内镜表现节段性纵行溃疡，卵石征和肠管狭窄。溃疡性结肠炎的临床症状可以包括但不限于腹泻，便血，发热，贫血，营养不良，水电解质平衡紊乱，低蛋白血症，骨关节病变，皮肤粘膜病变，出现结节性红斑，坏疽性脓皮病等，内镜活检中观察到组织样本中出现炎症渗出，糜烂及溃疡，中性粒细胞浸润，出现隐窝变形，粘液缺失，潘氏细胞化生等。本专利技术提供的能够为炎症性肠病的病人用于治疗和预防术后复发的药物组合物，其中含有治疗有效量的PF-249或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液、栓剂或软膏剂等制剂学上常规的制剂形式。本专利技术的药物组合物中，PF-249的剂量可以根据患者的状态或体重、疾病严重程度、剂型、给药途径、给药周期而发生变化，也可以由本领域技术人士酌情确定。例如，PF-249的给药剂量可以是0.01mg-100mg/kg。可以通过每天一次或几次完成给药。也可间隔多日给药。本专利技术的药物组合物可以单独给药，或者与其他药物联合使用，如与目前常用药物5-氨基水杨酸联合用药。当联合给药时，治疗剂可以顺序给药或同时给药。附图说明图1为PF-249对葡聚糖硫酸钠(DSS)造模的小鼠溃疡性结肠炎的疾病活动指数的影响图(与正常组比，#p＜0.1；与模型组比，*p＜0.1)；图2为PF-249对葡聚糖硫酸钠(DSS)造模的小鼠溃疡性结肠炎的结肠长度的影响图(与正常组比，#p＜0.1；与模型组比，*p＜0.1)；图3为PF-249对葡聚糖硫酸钠(DSS)造模的小鼠溃疡性结肠炎的结肠组织病理学的影响图。具体实施方式下面通过实施例具体说明本专利技术的内容。在本专利技术中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本专利技术，并不是用来限制本专利技术的范围。在不背离本专利技术的精神和范围的前提下，可以对本专利技术进行各种变化和修饰。实施例1选取6-8周雄性C57BL/6小鼠，对照组喂养纯净水，模型组、给药组及阳性对照组喂养含2％葡聚糖硫酸钠(DSS)(36000-50000M.Wt)的纯净水七天，同时进行药物干预。对照组和模型组小鼠口服安慰剂羟甲基纤维素钠，治疗组小鼠口服PF-249(剂量分别为50，100mg/kg)，阳性对照小鼠口服临床用药5-氨基水杨酸(5-ASA，剂量为100mg/kg)。给药过程中每天观察记录小鼠的体重变化，粪便性状和便血情况，进行打分，计算出疾病活动指数(Diseaseactivityindex，DAI)。打分规则和计算方法如下：DAI＝(体重评分+腹泻评分+隐血评分)/3。其中体重打分：0(体重上升或不变)，1(体重下降1-5％)，2(体重下降6-10％)，3(体重下降11-15％)，4(体重下降15％以上)；腹泻评分：0(粪便正常)，2(粪便松软)，4(粪便黏肛或腹泻)；隐血评分：0(隐血阴性)，2(隐血阳性)，4(可见出血)。对比各组DAI的差异，可以得知PF-249对炎症性肠病有治疗作用。如图1所示，给药组DAI打分明显低于模型组。尤其令人惊讶的是，给药组要优于阳性对照组，其中给予PF-24950mg/kg小鼠的DAI仅略高于对照组，且没有统计学差异。以上结果提示，化合物PF-249有望用于制备预防或治疗炎症性肠病的药物。实施例2将实例1中小鼠在第八天脱颈椎处死，取结肠组织，量取其长度，统计汇总，对比各组结肠长度的差异，可以得知PF-249对炎症性肠病有治疗作用。如图2所示，给药组结肠长度明显长于模型组，特别的，给予PF-24950mg/kg小鼠的结肠长度与对照组几乎没有差异。实施例3选取将实例2中的结肠组织的中段，组织长度约1cm，侵泡在福尔马林溶液中固定过夜，石蜡包埋后切片，HE染色。如图3所示，给药组肠道粘膜层形态完整，有明显的治疗作用。且与阳性对照组相比，有保护肌层的优势。实施例4片剂将PF-249(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。实施例5肛门栓剂将脂肪酸甘油酯(100g)加热至80℃融化，分批加入PF-249(30g)，混匀，放置稍冷，注入栓模，放置凝固后，-20℃冷藏一个小时，取出刮挂，脱模，得到50枚肛门栓。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗炎症性肠病的药物组合物，其中含有治疗有效量的PF-249或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。/n

【技术特征摘要】
1.一种用于预防或治疗炎症性肠病的药物组合物，其中含有治疗有效量的PF-249或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。


2.根据权利要求1中所述的药物组合物，其中所述炎症性肠病是一类累及肠道的慢性非特异性炎症性疾病，其包括克罗恩病或溃...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，冯志奇，温小安，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32