泮托拉唑在制备防治肝纤维化的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了泮托拉唑在制备防治肝纤维化的药物中的应用，属于药物新用途技术领域，所述泮托拉唑抑制了促纤维化细胞因子TGFβ(转化生长因子β)的受体TGFβR1的表达，抑制了肝脏星状细胞的活化，抑制肝细胞上皮间质的转化，从而抑制肝纤维化的发生。

Application of pantoprazole in the preparation of drugs for the prevention and treatment of liver fibrosis

The invention provides the application of pantoprazole in the preparation of drugs for the prevention and treatment of liver fibrosis, belonging to the technical field of new uses of drugs. Pantoprazole inhibits the expression of TGF \u03b2 R1, the receptor of TGF \u03b2, the activation of hepatic stellate cells, the transformation of epithelial stroma of liver cells, and thus the occurrence of liver fibrosis.

【技术实现步骤摘要】
泮托拉唑在制备防治肝纤维化的药物中的应用
本专利技术属于药物新用途
，尤其涉及泮托拉唑在制备防治肝纤维化的药物中的应用。
技术介绍
肝纤维化是肝硬化的前体，是各种慢性肝病发展到肝硬化的必经病理学过程。根据现有的研究结果，普遍认为肝硬化是不可逆转的慢性进行性肝病，而肝纤维化是可逆性的病理改变。因此，抑制肝纤维化的发生发展是防止慢性肝病发展为肝硬化的关键，对肝纤维化治疗的研究具有重要的临床意义。肝纤维化表现为肝内细胞外基质成分过度异常地沉积，各种原因导致的慢性肝脏损害都可导致肝纤维化的发生发展，进而发展成肝硬化。肝纤维化常见的原因主要是病毒性肝炎、酒精性或非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎等。理论上讲，最好的防止肝纤维化形成的方法是去除损害肝脏的有害因素。的确，有效的抗病毒治疗能够防止肝纤维化的形成和进展，但对大多数进展期酒精性和非酒精性脂肪肝以及遗传性和自身免疫性肝病病人，去除损害因数是困难的。近年来人们一直在致力于研究肝纤维化发生的细胞分子机制，希望能够发现预防、阻止或逆转肝纤维化进展，改善肝功能的方法。尽管，已经发现很多化合物在体外实验和动物模型中具有抗肝纤维化作用，但这些化合物在临床上很少有作用。目前在临床上有用激素、熊去氧胆酸、他丁类药物等治疗肝纤维化，但尚无满意的防止肝纤维化形成和进展的效果。因此，寻找其有效的抑制肝纤维化发生发展的药物仍然是迫切需要的。肝纤维化是肝脏损害因素长期作用的结果，其发生发展是一个有多种细胞、多种细胞信号分子参与的复杂的过程，涉及多种细胞分子机制的作用。以肝内纤维细胞的异常积聚、细胞外间质成分过度沉积以及炎症病变和结构紊乱为特征。肝脏星状细胞(hepaticstellatecells,HSC)活化被认为在肝纤维化的起始、进展等方面起着关键的作用。许多因素包括炎症细胞因子和趋化因子、转化生长因子β、血管衍生生长因子、氧化应激等都参与了肝纤维化的发生发展。质子泵抑制剂泮托拉唑因其抑制胃粘膜壁细胞H+-K+-ATPase从而抑制胃酸分泌的作用，目前临床上已经广泛用于胃酸相关性疾病(如消化性溃疡)的治疗。但迄今为止，未发现质子泵抑制剂泮托拉唑在预防和治疗肝纤维化药物中的应用。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供泮托拉唑在制备防治肝纤维化的药物中的应用，提供了泮托拉唑的新用途。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案：本专利技术提供了泮托拉唑在制备防治肝纤维化的药物中的应用。本专利技术还提供了泮托拉唑在制备抑制肝星状细胞活化的药物中的应用。本专利技术还提供了泮托拉唑在制备防治肝损伤的药物中的应用。优选的，所述肝损伤由四氯化碳导致。本专利技术还提供了泮托拉唑在制备抑制肝组织胶原纤维增加的药物中的应用。本专利技术还提供了泮托拉唑在制备抑制细胞外基质蛋白的表达的药物中的应用。优选的，所述细胞外基质蛋白包括α-平滑肌动蛋白、COL1A1蛋白和纤维连接蛋白中的一种或几种。本专利技术还提供了泮托拉唑在制备增加上皮表型蛋白的表达的药物中的应用。本专利技术还提供了含泮托拉唑的组合物在制备防治肝纤维化的药物中的应用。优选的，所述药物的剂型包括胶囊、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。本专利技术提供了泮托拉唑在制备防治肝纤维化的药物中的应用，所述泮托拉唑抑制了促纤维化细胞因子TGFβ的受体TGFβR1的表达，抑制了肝脏星状细胞的活化，抑制肝细胞上皮间质的转化，从而抑制肝纤维化的发生。附图说明图1为质子泵抑制剂泮托拉唑对四氯化碳导致的小鼠肝纤维化模型中肝脏损伤的组织学改变的影响，肝脏组织学通过HE染色检查，图显示的是肝组织HE染色检查的代表性图像，正常小鼠的肝脏具有正常的有中央静脉的小叶结构，肝细胞呈条索状，没有再生，在给予四氯化碳后，肝脏见炎症细胞浸润，肝细胞坏死，肝小叶结构紊乱，肝细胞索紊乱，有再生的肝细胞。泮托拉唑(PPZ)各组小鼠肝脏损害见不同程度的减轻，尤其是泮托拉唑5mg/kg和10mg/kg组，可见正常的肝细胞索和肝小叶；图2为Masson染色检测质子泵抑制剂泮托拉唑对四氯化碳导致的小鼠肝纤维化模型中肝组织胶原纤维沉积的影响，上面部分为Masson染色的代表性的图像，下面部分为各组Masson染色阳性区域(即胶原纤维量)的比较，在给予四氯化碳后(Control组)肝组织的胶原纤维沉积明显增加，泮托拉唑(PPZ)呈剂量依赖地抑制了四氯化碳导致的胶原纤维的沉积，与正常组比较，$$P<0.01；与对照组比较，#P>0.05，*P<0.05，**P<0.01；图3为SiriusRed染色检测质子泵抑制剂泮托拉唑对四氯化碳导致的小鼠肝纤维化模型中肝组织胶原纤维沉积的影响，上面部分为SiriusRed染色的代表性的图像，下面部分为各组SiriusRed染色阳性区域(即胶原纤维量)的比较，在给予四氯化碳后(Control组)肝组织的胶原纤维沉积明显增加，泮托拉唑(PPZ)呈剂量依赖地抑制了四氯化碳导致的胶原纤维的沉积，与正常组比较，$$P<0.01；与对照组比较，#P>0.05，*P<0.05，**P<0.01；图4为质子泵抑制剂泮托拉唑对四氯化碳导致的小鼠肝纤维化模型中肝组织中TGFβ受体TGFβR1、细胞外基质蛋白α-SMA、COL1A1和Fibronectin以及肝细胞上皮表型E-cadherin表达的影响，通过WesternBlot分析检测蛋白质的表达，图4中的A为代表性的蛋白印迹图像，图4中的B-F为各组的蛋白质表达的比较，在给予四氯化碳后(Control组)肝组织的TGFβR1、α-SMA、COL1A1和Fibronectin的表达明显增加，E-cadherin的表达明显减少，泮托拉唑(PPZ)呈剂量依赖地抑制了TGFβR1、α-SMA、COL1A1和Fibronectin的表达，而增加了E-cadherin的表达，与正常组比较，$$P<0.01；与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；图5为TGFβ对肝星状细胞LX2细胞活化以及泮托拉唑对TGFβ导致的肝星状细胞基质蛋白表达的影响，先用TGFβ处理LX2细胞48小时，再用不同剂量的泮托拉唑(PPZ)作用细胞24小时，通过WesternBlot分析检测蛋白质的表达，图5中的A为代表性的蛋白印迹图像，图5中的B-D为各组的蛋白质表达的比较，TGFβ处理明显的导致了LX2细胞的α-SMA、COL1A1和Fibronectin表达增加，泮托拉唑(PPZ)呈剂量依赖地减少了TGFβ导致的α-SMA、COL1A1和Fibronectin表达增加，与无TGFβ组比较，$$P<0.01；与TGFβ加对照组比较，#P>0.05，*P<0.05，**P<0.01；图6为质子泵抑制剂泮托拉唑对TGFβ导致LX2细胞活化及细胞基质蛋白表达的影响，先用不同剂量的泮托拉唑(PPZ)处理LX2细胞30分钟，再用TGFβ处理LX2细胞24小时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.泮托拉唑在制备防治肝纤维化的药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.泮托拉唑在制备防治肝纤维化的药物中的应用。


2.泮托拉唑在制备抑制肝星状细胞活化的药物中的应用。


3.泮托拉唑在制备防治肝损伤的药物中的应用。


4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肝损伤由四氯化碳导致。


5.泮托拉唑在制备抑制肝组织胶原纤维增加的药物中的应用。


6.泮托拉唑在制备抑制细胞外基质蛋白的表达的药物中的应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：庹必光，文国容，李靖国，朱加兴，刘雪梅，谢睿，龙晓英，徐靖宇，金海，安家兴，
申请(专利权)人：庹必光，
类型：发明
国别省市：贵州;52