治疗多发性硬化的新方法技术

本发明专利技术涉及通过给予有效量的4‑(2‑((1R，2R)‑2‑羟基环己基氨基)苯并噻唑‑6‑基氧基)‑N‑甲基吡啶酰胺或其药学上可接受的盐治疗有治疗需要的受试者的多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)或阿尔茨海默病的方法。

A new treatment for multiple sclerosis

The invention relates to a method for treating multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or Alzheimer's disease of subjects in need of treatment by giving an effective amount of 4 \u2011 (2 \u2011 (1R, 2R) \u2011 2 \u2011 hydroxycyclohexylamino) benzothiazole \u2011 6 \u2011 oxy \u2011 n \u2011 methylpyridinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗多发性硬化的新方法
本专利技术涉及通过给予有效量的4-(2-((1R，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺或其药学上可接受的盐治疗有治疗需要的受试者的多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)或阿尔茨海默病(AD)的方法。
技术介绍
多发性硬化(MS)是具有进展性神经退行的中枢神经系统(CNS)的慢性的免疫介导的多灶性脱髓鞘疾病。肌萎缩侧索硬化(ALS)是运动神经元的神经退行性疾病。阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆形式，由淀粉样蛋白β的积累(导致淀粉样蛋白β相关的神经病理学和认知丧失)引起。MS病理被认为主要由适应性免疫系统和/或自身免疫机制驱动，这些机制损害CNS中的神经元和少突胶质细胞，导致白质和灰质退行。尚未广泛研究CNS的先天免疫在疾病发生和发展中的相关性。在MS患者中观察到活化的小胶质细胞和星形胶质细胞以及神经退行，并且这种神经炎症状态被认为在灰质损伤中起重要作用(综述见(Calabrese等人，2015；Nylander和Hafler，2012)(Calabrese等人，2015(DOI：10.1038/nrn3900)；Nylander和Hailer，2012))。尽管白质病变是MS的典型标志，但灰质中观察到的脱髓鞘事件可能对永久性神经功能障碍具有比以前假设的更为深远的贡献。在ALS(OliveiraSantos等人，2017；Zhou等人，2017)和AD(Nasrabady等人，2018；Ropele等人，2012)患者中也观察到了小胶质细胞活化和脱髓鞘病理。尽管存在可用于主要包含外周炎症的MS的治疗和帮助复发缓解型MS患者再次获得正常的神经功能的治疗，但是相当多的MS患者将遭受不可逆的临床残疾进展。MS的这些进展阶段被认为是小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞的中枢功能改变的结果。在这种神经炎症环境中，少突胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞似乎无法发挥其正常功能(主要是髓鞘再生)，因此灰质和白质中的进一步脱髓鞘事件随着随后的轴突病理发生。MS患者存在高度未满足的医疗需求，以阻止脱髓鞘和增强髓鞘再生，以及防止不可逆的轴突病理。
技术实现思路
本专利技术涉及治疗多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病的新方法，所述方法包括对有需要的受试者给予有效量的具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐。在本专利技术的另一方面，所述药学上可接受的盐是HCl。附图说明图的1A-1D提供了针对不同处理组的表示皮质(A)、纹状体(B)和胼胝体(C)的磁共振成像(MRI)对比，以及在胼胝体中的磁化传递率(D)的图。图2提供了来自免疫组织学染色的示例图片，其检测了针对不同处理组的皮质中的髓鞘碱性蛋白(MBP)和对GST-π呈阳性的成熟少突胶质细胞。图的3A-3B提供了相对于对照载体标准化的皮质(A)和纹状体(B)中MBP(染色区域)和GST-π(阳性细胞数)的免疫组织化学的定量分析。图4提供了来自免疫组织学染色的示例图片，其检测了针对不同处理组的胼胝体(CC)中的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)和对GST-π呈阳性的成熟少突胶质细胞。图5提供了对于MOG(光密度)和GST-π(阳性细胞数)的免疫组织化学的定量分析，以及相对于对照载体标准化的胼胝体中的Luxol快蓝(LFB)的光密度分析。图6提供了来自免疫组织学染色的示例图片，其检测了针对不同处理组的皮质中的小胶质细胞标志物Ibal和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)星形胶质细胞。图的7A-7C提供了相对于对照载体标准化的皮质(A)、纹状体(B)和胼胝体(C)中Iba1阳性小胶质细胞数和GFAP阳性星形胶质细胞染色区域的免疫组织化学的定量分析。图的8A-8C提供了髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽免疫后临床疾病进展的评估，揭示了相似的临床评分(A)、疾病发作/发病率(B)和体重变化(C)。图的9A-9C提供了针对不同处理组的皮质(图9A)、纹状体(图9B)和胼胝体(图9C)的磁共振成像(MRI)对比。图的10A-10B提供了用BLZ945(p.o.，qd)处理5天后的野生型小鼠皮质中的剂量依赖性小胶质细胞消耗(Ibal阳性小胶质细胞数)(图10A)和用BLZ945(p.o.，qd)处理5天后的野生型小鼠皮质中的剂量依赖性小胶质细胞活化(相对于远端小胶质细胞突起标准化的Ibal阳性小胶质细胞大小)(图10B)。图11提供了血液和脑中BLZ945的药代动力学分析。具体实施方式多发性硬化(MS)是影响中枢神经系统(CNS)的慢性炎性疾病。肌萎缩侧索硬化(ALS)是运动神经元的神经退行性疾病，阿尔茨海默病(AD)的特征在于淀粉样蛋白β的积累，导致淀粉样蛋白β相关的神经病理学和认知丧失。虽然目前存在多种针对MS有效的免疫调节疗法，但它们缺乏促进中枢神经系统(CNS)修复、特别是髓鞘再生的作用范围。脑的先天免疫细胞小胶质细胞在调节髓鞘形成过程中起关键作用，并且集落刺激因子1(CSF-1)途径是小胶质细胞分化和存活的关键调节剂。铜宗(cuprizone)模型是一般的小鼠模型，其用于测试化合物促进髓鞘形成的功效，并且因此用于评估治疗脱髓鞘疾病(例如多发性硬化和肌萎缩侧索硬化以及阿尔茨海默病)的潜在疗法。出人意料地发现4-(2-((1R，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺(一种集落刺激因子1(CSF-1)受体激酶抑制剂)增强了小鼠铜宗模型中的中枢髓鞘再生修复机制，并且因此可以成为具有脱髓鞘疾病如多发性硬化、肌萎缩侧索硬化和阿尔茨海默病的受试者的有效治疗。本专利技术涉及治疗多发性硬化的方法，所述方法包括给予有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在本专利技术的另一方面，所述药学上可接受的盐是HCl。在本专利技术的另一方面，具有式(I)的化合物作为游离碱给予。所述具有式(I)的化合物的游离碱和盐可以例如根据于2007年4月18日提交的国际专利申请号PCT/US2007/066898和于2007年10月25日公开的WO2007/121484中给出的程序制备。具有式(I)的化合物具有化学名称：4-(2-((1R，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺，也称为BLZ945。在另一方面，本专利技术提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在多发性硬化中的用途。在另一方面，本专利技术提供了用于多发性硬化的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面，本专利技术提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗多发性硬化的药物中的用途。在另一方面，本专利技术涉及治疗肌萎缩侧索硬化的方法，所述方法包括给予有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。优选地，所述药学上可接受的盐是HCl。在另一方面，本专利技术提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在肌萎缩侧索硬化中的用途。在另一方面，本专利技术提供了用于治疗肌萎缩侧索硬本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗多发性硬化的方法，该方法包括对有需要的受试者给予有效量的具有式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170328 US 62/477,7171.一种治疗多发性硬化的方法，该方法包括对有需要的受试者给予有效量的具有式(I)的化合物



或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者是灵长类动物。


3.根据权利要求2所述的方法，其中该受试者是人。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该具有式(I)的化合物作为游离碱给予。


5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该药学上可接受的盐是HCl。


6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该多发性硬化是临床孤立综合征。


7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该多发性硬化是复发缓解型多发性硬化。


8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该多发性硬化是原发性进展性多发性硬化或继发性进展性多发性硬化。


9.一种治疗多发性硬化的方法，该方法包括向有治疗需要的人给予4-(2-((1R，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺或其药学上可接受的盐，其中4-(2-((1R，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺或其药学上可接受的盐以每天约250mg至约350mg的剂量给予。


10.根据权利要求9所述的方法，其中该剂量为每天约275mg至约325mg。


11.根据权利要求10所述的方法，其中该剂量为每天约300mg。


12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中连续4至6天给予4-(2-((1R，2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·席姆谢克，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH