治疗肝疾病的治疗组合制造技术

技术编号:22568821 阅读:70 留言:0更新日期:2019-11-16 13:42
本发明专利技术涉及预防和/或治疗肝病的方法,包括向需要的患者给药ACC抑制剂与FXR激动剂的组合。

Treatment combination for liver diseases

The invention relates to a method for preventing and / or treating liver disease, including administering a combination of ACC inhibitor and fxragonist to a patient in need.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肝疾病的治疗组合
本专利技术涉及预防和/或治疗肝疾病的方法。序列表与本申请相关的序列表以文本格式提供以代替纸质副本,并且通过引用结合到本说明书中。包含序列表的文本文件的名称为1212P3C_2018-03-26_Seq_Listing_ST25.txt。该文本文件于2018年3月26日创建,大小为2.32KB,通过EFS-Web以电子方式提交。
技术介绍
基于疾病的持续时间,肝病通常被分类为急性或慢性。肝病可以由感染、损伤、暴露于药物或有毒化合物、酒精、食物中的杂质,以及血液中正常物质的异常积累、自身免疫过程、遗传缺陷(例如血色素沉着病)或未知原因而引起。肝病是全世界死亡的主要原因。特别地,已经看到高脂肪的饮食以惊人地类似于肝炎的方式损伤肝脏。美国肝脏基金会估计,超过20%的人口患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。已表明肥胖、不健康的饮食和久坐的生活方式可能造成NAFLD的高发病率。当不治疗时,NAFLD可进展到非酒精性脂肪性肝炎(NASH),引起严重的不良反应。一旦NASH发展,它导致肝随时间膨胀和形成瘢痕(即肝硬化)。尽管初步报告表明积极的生活方式变化可以预防或逆转肝损伤,但仍没有有效的NAFLD或NASH的药物治疗。因此,仍然需要提供新的有效的药物来治疗肝病。
技术实现思路
本文公开了在需要的患者中治疗和/或预防肝病的方法,包括向患者给药治疗有效量的乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂与治疗有效量的类法尼醇X受体(farnesoidXreceptor,FXR)激动剂的组合。所述肝病可为任何肝病,包括,但不限于,慢性和/或代谢肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在具体实施方案中,本文提供在需要的患者中治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法,包括向患者给药治疗有效量的ACC抑制剂与治疗有效量的FXR激动剂的组合。在本文提供的方法中,ACC抑制剂和FXR激动剂可共同给药。在这些实施方案中,ACC抑制剂和FXR激动剂可作为单一药物组合物一起给药,或在多于一种药物组合物中分开给药。因此,本文还提供包含治疗有效量的ACC抑制剂和治疗有效量的FXR激动剂的药物组合物。附图说明图1.鼠FFD模型中的肝甘油三酯,以umol/g计。(*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001;****p<0.0001,通过ANOVA证明与载体显著不同)。图表显示平均值±SEM。图2.鼠FFD模型中的ALTIU/L。(***p<0.001;通过ANOVA证明与载体显著不同)。图表显示平均值±SEM。图3.在鼠FFD模型中通过定量RT-PCR测量的肝纤维化基因Col1a1的肝脏表达。(**p<0.01;****p<0.0001,通过ANOVA证明与载体显著不同;#通过t-检验证明显著不同于任一单一药剂)。图表显示平均值±SEM。图4.在鼠FFD模型中通过定量RT-PCR测量的肝纤维化基因Timp1的肝脏表达。(*p<0.05;****p<0.0001,通过ANOVA证明与载体显著不同;#通过t-检验证明显著不同于任一单一药剂)。图表显示平均值±SEM。图5.在大鼠CDHFD模型中通过定量图像分析得到的PSR阳性面积百分比。(**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001,通过t检验证明与载体显著不同;&p<0.001,通过t检验证明与治疗开始显著不同)。图表显示平均值±SEM。图6.在大鼠CDHFD模型中通过定量图像分析得到的α-SMA阳性面积百分比。(**p<0.01,通过t检验证明与载体显著不同;&p<0.001,通过t检验证明与治疗开始显著不同;#p<0.05,通过t检验证明与任一单一药剂显著不同)。图表显示平均值±SEM。图7.在大鼠CDHFD模型中通过ELISA在血浆中测量的Timp1蛋白。(*p<0.05,通过t检验证明与载体显著不同;&p<0.001,通过t检验证明与治疗开始显著不同)。图表显示平均值±SEM。图8.在大鼠CDHFD模型中通过ELISA在血浆中测量的透明质酸(HA)。**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001,通过t-检验证明与载体显著不同)。图表显示平均值±SEM。图9.在大鼠CDHFD模型中通过ELISA在血浆中测量的III型胶原蛋白的N-末端前肽(PIIINP)。(*p<0.05,**p<0.01,****p<0.0001,通过t检验证明与载体显著不同;&p<0.001,通过t检验证明与治疗开始显著不同;#p<0.05,通过t检验证明与任一单一药剂显著不同)。图表显示平均值±SEM。专利技术详述定义和通用参数本说明书使用的以下术语和短语通常意图具有如在下文中阐述的含义,但上下文另外说明的情况除外。如本文所使用的,在定量测量的背景下使用的术语“约”是指指示量±10%,或者指示量±5%或±1%。术语“药学上可接受的盐”是指本文公开的化合物的盐,其保持基础化合物的生物有效性和性质,且不是生物上或其它方面不合需要的。存在酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐可从无机和有机酸制备。用于与基础化合物反应形成药学上可接受的盐(分别为酸加成盐或碱加成盐)的酸和碱是本领域技术人员已知的。类似地,从基础化合物制备药学上可接受的盐的方法(在公开时)是本领域技术人员已知的,并且公开在例如Berge等人,JournalofPharmaceuticalScience,Jan.1977vol.66,No.1等来源。如本文所用,“药学上可接受的载体”包括对所公开的化合物或其用途无害的赋形剂或试剂,例如溶剂、稀释剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。使用这样的载体和试剂制备药物活性物质的组合物是本领域公知的(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCo.,Philadelphia,PA17thEd(1985);和ModernPharmaceutics,MarcelDekker,Inc.3rdEd.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds.)。术语“治疗有效量”和“有效量”可互换使用,并且是指当一个或多个剂量给药于需要这种治疗的患者(例如,人)时足以实现如下定义的治疗的化合物的量。治疗有效量将根据患者、所治疗的疾病、患者的体重和/或年龄、疾病的严重性或由合格的药师或护理者确定的给药方式而变化。术语“治疗”或“治疗”是指给予化合物或其药学上可接受的盐用于以下目的:(i)延迟疾病的发作,即导致疾病的临床症状不发展或延迟其发展;(ii)抑制疾病,即阻止临床症状的发展本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.在需要的患者中治疗和/或预防肝疾病的方法,包括向患者给药治疗有效量的ACC抑制剂与治疗有效量的FXR激动剂的组合,其中所述ACC抑制剂为式(I)的化合物:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170328 US 62/477,697;20170405 US 62/482,105;20171.在需要的患者中治疗和/或预防肝疾病的方法,包括向患者给药治疗有效量的ACC抑制剂与治疗有效量的FXR激动剂的组合,其中所述ACC抑制剂为式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐;
且所述FXR激动剂为式(III)的化合物:

或其药学上可接受的盐。


2.在需要的患者中治疗和/或预防肝疾病的方法,包括向患者给药治疗有效量的ACC抑制剂与治疗有效量的FXR激动剂的组合,其中所述ACC抑制剂为式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐;
且所述FXR激动剂为式(IV)的化合物:

或其药学上可接受的盐。


3.在需要的患者中治疗和/或预防肝疾病的方法,包括向患者给药治疗有效量的ACC抑制剂与治疗有效量的FXR激动剂的组合,其中所述ACC抑制剂为式(II)的化合物:

或其药学上可接受的盐;
且所述FXR激动剂为式(III)的化合物:

或其药学上可接受的盐。


4.在需要的患者中治疗和/或预防肝疾病的方法,包括向患者给药治疗有效量的ACC抑制剂与治疗有效量的FXR激动剂的组合,其中所述ACC抑制剂为式(II)的化合物:

或其药学上可接受的盐;
且所述FXR激动剂为式(IV)的化合物:

或其药学上可接受的盐。


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【专利技术属性】
技术研发人员:JG贝茨DGC布雷肯里奇JT莱尔斯
申请(专利权)人:吉利德科学公司
类型:发明
国别省市:美国;US

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