治疗肝疾病的方法技术

本发明专利技术涉及预防和/或治疗肝病的方法，包括向需要的患者给药ASK1抑制剂与ACC抑制剂的组合。

Treatment of liver diseases

The invention relates to a method for preventing and / or treating liver disease, including administering a combination of ASK1 inhibitor and ACC inhibitor to a patient in need.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肝疾病的方法相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2017年3月28日提交的美国临时申请号62/477,859、2017年4月5日提交的62/482,097、2017年5月25日提交的62/511,027和2017年5月31日提交的62/513,311的权益，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及预防和/或治疗肝疾病的方法。
技术介绍
肝病是全世界死亡的主要原因。肝病可以由感染、损伤、暴露于药物或有毒化合物、酒精、食物中的杂质，以及血液中正常物质的异常积累、自身免疫过程、遗传缺陷(例如血色素沉着病)或未知原因而引起。根据疾病的持续时间，肝病通常被分类为急性或慢性。根据美国肝脏基金会的统计，超过20％的人口患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。如果不及时治疗，NAFLD可以进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，造成严重的不良反应。据估计，美国有1600万成年人患有NASH，大约50％的人患有与NASH相关的晚期肝纤维化(桥接纤维化或肝硬化)。基于这些数据，预计到2020年NASH将成为肝移植的主要指征。NASH的特征在于存在脂肪变性和其他特征，包括肝细胞变性(气球样变，马洛里玻璃样变)、炎性细胞浸润和进行性纤维化的发展。目前尚无批准用于治疗NASH的疗法，也没有用于减少NASH患者纤维化和/或脂肪变性的疗法。因此，仍然需要提供新的有效药剂来治疗肝病或肝病的症状。
技术实现思路
本文公开了在需要的患者中治疗和/或预防肝病的方法，包括向患者给药治疗有效量的凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂与治疗有效量的乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂的组合。所述肝病可为任何肝病，包括，但不限于，慢性和/或代谢肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在具体实施方案中，本文提供在需要的患者中治疗和/或预防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，包括向患者给药治疗有效量的ASK1抑制剂与治疗有效量的ACC抑制剂组合。在本文提供的方法中，ASK1抑制剂与ACC抑制剂可共同给药。在这些实施方案中，ASK1抑制剂与ACC抑制剂可作为单一药物组合物一起给药，或在多于一种药物组合物中分开给药。因此，本文还提供包含治疗有效量的ASK1抑制剂和治疗有效量的ACC抑制剂的药物组合物。附图说明图1.作为％大泡面积的大泡性脂肪变性。(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001；****p<0.0001，通过ANOVA证明与载体显著不同；#显著不同于任一单一药剂)。图表显示平均值±SEM。图2.肝甘油三酯，umol/g。(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，****p<0.0001，通过ANOVA证明与载体显著不同；#通过t-检验证明显著不同于任一单一药剂)。图表显示平均值±SEM。图3.肝脏胆固醇，mg/g。(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，****p<0.0001，通过ANOVA证明与载体显著不同；#通过t-检验证明显著不同于任一单一药剂)。图表显示平均值±SEM。图4.ALTIU/L。(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，****p<0.0001，通过ANOVA证明与载体显著不同；#通过t-检验证明显著不同于任一单一药剂)。图表显示平均值±SEM。图5.通过定量RT-PCR测量的肝纤维化基因Timp1的肝脏表达。(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，****p<0.0001，通过ANOVA证明与载体显著不同；#通过t-检验证明显著不同于任一单一药剂)。图表显示平均值±SEM。图6.通过定量RT-PCR测量的肝纤维化基因Col1a1的肝脏表达。(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，****p<0.0001，通过ANOVA证明与载体显著不同；#通过t-检验证明显著不同于任一单一药剂)。图表显示平均值±SEM。图7.PSR面积百分比。(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，****p<0.0001，通过ANOVA证明与载体显著不同；#通过t-检验证明显著不同于任一单一药剂)。图表显示平均值±SEM。图8.血浆TIMP1ng/mL(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，****p<0.0001，通过ANOVA证明与载体显著不同；#通过t-检验证明显著不同于任一单一药剂)。图表显示平均值±SEM。图9.血浆HAng/ml(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，****p<0.0001，通过ANOVA证明与载体显著不同；#通过t-检验证明显著不同于任一单一药剂)。图表显示平均值±SEM。专利技术详述定义和通用参数本说明书使用的以下术语和短语通常意图具有如在下文中阐述的含义，但上下文另外说明的情况除外。如本文所使用的，在定量测量的背景下使用的术语“约”是指指示量±10％，或者指示量±5％或±1％。术语“药学上可接受的盐”是指本文公开的化合物的盐，其保持基础化合物的生物有效性和性质，且不是生物上或其它方面不合需要的。存在酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐可从无机和有机酸制备。用于与基础化合物反应形成药学上可接受的盐(分别为酸加成盐或碱加成盐)的酸和碱是本领域技术人员已知的。如果本文所述的化合物是作为酸加成盐获得的，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液，按照从碱化合物制备酸加成盐的常规方法制备加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。源自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。源自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、对甲苯-磺酸、水杨酸，等。同样，药学上可接受的碱加成盐可从无机和有机碱制备。源自无机碱的盐包括，仅作为实例，钠，钾，锂，铵，钙和镁盐。源自有机碱的盐包括，但不限于，伯、仲和叔胺的盐，如烷基胺(即，NH2(烷基))、二烷基胺(即，HN(烷基)2)、三烷基胺(即，N(烷基)3)、取代的烷基胺(即，NH2(取代的烷基))、二(取代的烷基)胺(即，HN(取代的烷基)2)、三(取代的烷基)胺(即，N(取代的烷基)3)、烯基胺(即，NH2(烯基))、二烯基胺(即，HN(烯基)2)、三烯基胺(即，N(烯基)3)、取代的烯基胺(即，NH2(取代的烯基))、二(取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.在需要的患者中治疗和/或预防肝疾病的方法，包括向患者给药治疗有效量的ASK1抑制剂与治疗有效量的ACC抑制剂的组合，其中所述ASK1抑制剂为式(I)的化合物:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170328 US 62/477,859;20170405 US 62/482,097;20171.在需要的患者中治疗和/或预防肝疾病的方法，包括向患者给药治疗有效量的ASK1抑制剂与治疗有效量的ACC抑制剂的组合，其中所述ASK1抑制剂为式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐；
且所述ACC抑制剂为式(III)的化合物:

或其药学上可接受的盐。


2.在需要的患者中治疗和/或预防肝疾病的方法，包括向患者给药治疗有效量的ASK1抑制剂与治疗有效量的ACC抑制剂的组合，其中所述ASK1抑制剂为式(I)的化合物:

或其药学上可接受的盐；
且所述ACC抑制剂为式(IV)的化合物:

或其药学上可接受的盐。


3.在需要的患者中治疗和/或预防肝疾病的方法，包括向患者给药治疗有效量的ASK1抑制剂与治疗有效量的ACC抑制剂的组合，其中所述ASK1抑制剂为式(II)的化合物:

或其药学上可接受的盐；
且所述ACC抑制剂为式(III)的化合物:

或其药学上可接受的盐。


4.在需要的患者中治疗和/或预防肝疾病的方法，包括向患者给药治疗有效量的ASK1抑制剂与治疗有效量的ACC抑制剂的组合，其中所述ASK1抑制剂为式(II)的化合物:

或其药学上可接受的盐；
且所述ACC抑制剂为式(IV)的化合物:

或其药学上可接受的盐。


5.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：JG贝茨，DGC布雷肯里奇，GR布达斯，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US